Troisième volet de la série réalisée par Daniel Engber pour Slate.com sur les animaux de laboratoire avec le rat-taupe nu, l'alternative à la souris. Pour lire directement les autres articles, cliquez sur le titre de votre choix ci-dessous.
Nous sommes dans la périphérie de San Antonio, Etat du Texas. Des hommes habillés comme le cow-boy Marlboro s’attardent dans les stations service; les enfants traînent dans les salles de danse de two-step —et une biologiste sarcastique s’agace dans son laboratoire. Cette femme de 55 ans, originaire du Zimbabwe, tente de faire ce que des milliers de ses collègues s’efforcent de réaliser chaque semaine. Elle veut rendre un animal malade. Inoculer le cancer à un rongeur.
Lorsqu’elle s’est installée au Texas, il y a quatre ans, Rochelle Buffenstein a installé des colonies de rats-taupes nus (ou «hétérocéphales») dans son nouveau laboratoire. Contrairement aux souris, qui meurent du cancer par centaines, pas un seul de ses rongeurs n’a développé de tumeur naturelle. Et c’est le cas de l’ensemble des hétérocéphales de la planète.
Si vous voulez savoir comment le cancer évolue, comment il tue, mieux vaut pouvoir observer un cas réel. La plupart des chercheurs n’attendent pas l’apparition de tumeurs naturelles: ils irradient leurs animaux, transplantent des tumeurs d’un sujet à l’autre, ou leur injectent des produits cancérigènes dans le ventre. En 2004, Buffenstein et ses étudiants ont tenté de mettre au point un système plus rapide. Ils ont placé quelques hétérocéphales dans une chambre gamma, pour arroser leurs corps rose pâle de rayons ionisants. Les animaux n’ont pas semblé en prendre ombrage. Lorsque j’ai visité le laboratoire de Buffenstein, en juillet dernier, nombre d’entre eux étaient encore en vie, trottinant dans le sous-sol du Barshop Institute for Longevity and Aging Studies.
Une centaine d’échecs pour chaque réussite
Quatre ans plus tard, Buffenstein a refait une tentative. Cette fois-ci, elle a infecté des cellules d’hétérocéphale avec un virus conçu pour corrompre leur noyau avec les gènes cancérigènes SV40 TAg et Ras. Puis elle a introduit ces cellules dans une souris vivante, sous la peau, derrière l’oreille. Avec une souris, un rat, ou même une vache (voire un être humain), cette greffe ce serait vite transformée en tumeur mortelle, qui aurait envahi la graisse et les tissus musculaires voisins. Mais lorsque Buffenstein et ses collègues ont tenté l’expérience avec des cellules de rat-taupe nu, il ne s’est rien passé.
photographie: Jessie Kotler
Ainsi va la science: une centaine d’échecs pour chaque réussite. En 2011, l’un des étudiants de Buffenstein a essayé d’étaler deux produits hautement cancérigènes sur la peau d’une demi-douzaine d’hétérocéphales: un composé synthétique (le DMBA) et un agent inflammatoire (le TPA). Lorsque cette association toxique a été testée sur les souris Black-6 lors d’un contrôle expérimental, un groupe de tumeurs étaient apparues en quelques semaines. Chaque souris avait développé un cancer; pas une n’avait survécu. Mais les hétérocéphales ont continué à trottiner dans leurs tubes.
Dernier essai en date de la chercheuse: faire avaler des produits cancérigènes aux rats-taupes, dans l’espoir de voir bientôt apparaitre des tumeurs dans le foie et dans les glandes mammaires. Chou blanc, une fois de plus. Voilà plusieurs années que les Raspoutine miniatures de Buffenstein sont irradiés, empoisonnés et surchauffés; que leurs cellules sont imprégnées de tous les produits polluants possibles et imaginables —chimiothérapies, stress oxydants, et éléments-traces métalliques— le tout sans effet, ou presque. «Nous avons testé toutes les toxines existantes, explique la professeure; l’hétérocéphale fait preuve d’une résilience et d’une résistance hors du commun.» Un régime médicamenteux dévastateur pour les cellules de souris doit être multiplié par deux, trois —voire même par cinquante— pour avoir le même effet sur le rat-taupe nu.
photographie: Jessie Kotler
Lorsque Buffenstein m’accompagne au sous-sol pour me montrer ses colonies d’animaux, nous ne portons ni gants, ni masques. Dans les immenses structures d’élevage du Massachusetts et du Maine, où les souris de laboratoire standardisées sont produites par millions, les tenues des techniciens industriels ressemblent à des combinaisons d’astronautes, et les animaux sont installés dans des cages d’isolation hérmétiques ou dans des chambres stériles —qui les protègent de quarante pathogènes différents. Mais ici, au Texas, un précieux spécimen d’hétérocéphale se tortille dans la paume de ma main, sans aucune protection. Ses ancêtres sont originaires d’un terrier labyrinthique, situé sous un champ de patates douces, dans l’Afrique de l’Est équatoriale. Mais mes microbes n’inquiètent pas Buffenstein. Quoi que je fasse, il me serait tout simplement impossible d’infecter ces animaux.
La vie d’une souris est aussi courte qu’épouvantable
Je tiens entre mes doigts un petit être glabre de treize centimètres, doté d’un arrière-train légèrement bulbeux et d’épouvantables dents proéminentes; il n’évoque rien de plus qu’un penis dentatus. Sa peau rose, aussi délicate qu’une lingette humide, dissimule une vigueur incroyable. Voilà 24 millions d’années que les hétérocéphales s’adaptent à leur milieu naturel; des tunnels sombres et humides, à deux mètres sous le sol. A l’abri des prédateurs terrestres et du froid —les deux ennemis mortels de la souris des champs— ils ont eu tout le loisir d’explorer le labyrinthe de leur évolution.
Contrairement aux souris, ils n’ont pas de fourrure, mais de petits poils qui leur permettent de se repérer en frôlant les murs; pas d’oreilles, mais de petits trous gros comme des piqûres d’épingles de chaque côté de la tête; en fait d’yeux, deux fentes malformées; et en lieu et place d’une fragile constitution, les hétérocéphales dispose de défenses naturelles hors du commun —peut-être les plus extraordinaires jamais observées chez un mammifère. La vie d’une souris est aussi courte qu’épouvantable —même en laboratoire, où elles jouissent réserves inépuisables de nourriture et d'une température stable, leur durée de vie n’excède pas trois ou quatre ans. Un hétérocéphale ne montre aucun signe de vieillissement jusqu’à ses 25 ans. Aveugle et dodu, il trottine dans une combinaison de protection de son cru.
Voilà pourquoi Buffenstein s’est donnée tant de mal pour entretenir et maintenir ses colonies exotiques, au lieu de se contenter de remplir ses cages de souris achetées en gros chez Charles Rivers. La plupart des chercheurs en biomédecine veulent inoculer une maladie à leurs animaux, dans l’espoir de découvrir un remède. Buffenstein fait l’inverse. Au lieu de transformer les rongeurs en modèles des maladies humaines, elle en fait le modèle de notre santé. Les hétérocéphales n’ont jamais le cancer; ils se soignent eux-mêmes. Reste à savoir comment —et c’est là son objectif.
En 2011, Buffenstein a co-rédigé un article dans une revue spécialisée consacrée à la recherche sur l'animal. Elle y expose les vertus de l’hétérocéphale dans l’étude des maladies chroniques liées à l’âge. Si les chercheurs s’en donnaient la peine, écrit-elle, cet animal pourrait devenir plus qu’une simple alternative excentrique à la souris: un modèle en lui-même —et même un super-modèle pour certains domaines de la médecine. Si vous vous intéressez à la progression du cancer (ou aux mécanismes biologiques qui favorisent son développement), dit-elle en substance, une souris produite en centre d’élevage est sans doute votre meilleure option. «Mais si vous souhaitez comprendre comment anticiper le processus —si vous commencez à vous demander comment prévenir l’apparition d’un cancer, ou comment ralentir le déclin de nos organismes— je pense que le modèle murin n’est vraiment pas le plus adapté».
Chez les scientifiques, on a coutume de dire que le chemin de la connaissance s’étend le long d’un plan vertical; qu’il est une descente dans les détails. «Une idée est ancrée dans nos esprit, selon laquelle les plus grandes découvertes sont le fruit de l’étude approfondie d’une seule espèce; qu’il est moins efficace d’aborder l’animal sous une perspective holistique», souligne Buffenstein. De fait, aucun mammifère n’a passé autant de temps sous le microscope que la souris consanguine de laboratoire. Mais nous pourrions finir par découvrir que nous avons cherché au mauvais endroit; que d’autres animaux recèlent de nombreux secrets. L’hétérocéphale pourrait-il être le détenteur du plus convoité d’entre tous?
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Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde, toutes catégories confondues. Près de 570.000 américains y succombent prématurément chaque année; soit près d’un décès sur quatre. Et ce en dépit des sommes énormes allouées à la recherche: plus de cinq milliards de dollars par an —et des centaines de milliards depuis le passage du National Cancer Act de 1971. Le gouvernement américain investit sept fois plus d’argent (par habitant) dans la recherche oncologique que l’Union Européenne, pour des résultats —au mieux— pratiques modestes. Les taux de mortalité liés à certains cancers ont chuté (sein, colon), d’autre ont grimpé (peau, foie). Et au total, la «Guerre contre le cancer» n'est guère plus d'un bourbier.
L’étude moderne de cette maladie, et la recherche d’un remède, s’appuient depuis leurs débuts sur une armée de souris consanguines de laboratoire, mobilisée pour une campagne au long-cours par des responsables politiques de Washington. En 1938, l’année précédant la fondation du National Cancer Institute, le gouvernement fédéral a décidé de faire du centre d’élevage murin de Clarence Little (situé à Bar Harbor, dans l’Etat du Maine) le terrain d’essai central des animaux destinés à la recherche. A la fin des années 1940, le Jackson Laboratory de Little avait plus que doublé sa production murine; peu après, des hordes de rongeurs clonés déferlaient en première ligne pour subir des injections ou des implantations de tumeurs, avant d’être soumis à un feu nourri d’agents chimiques susceptible de faire régresser leurs minuscules cancers. En 1974, un programme de recherche de grande envergure étudiait chaque année trois millions de souris et plus de 40.000 composés. Ces mêmes animaux, achetés par palettes chez les éleveurs privés, dominent aujourd’hui —et plus que jamais— ce domaine de recherche: dans la base de donnée PubMed, les trois-quarts (environ) des études récentes consacrées au cancer tirent leurs données de tests conduits sur des souris.
Dès le début, les rats et les souris ont joui d’un avantage distinct sur les autres modèles de recherche: ils sont petits et bon marché; ils se reproduisent rapidement en laboratoire; on peut aisément suivre l’évolution de leurs gènes et de leur hérédité. Mais la popularité de la souris auprès des spécialistes du cancer s’explique aussi par sa grande sensibilité face à la maladie. Si un hétérocéphale ne peut visiblement pas développer de cancer, les souris semblent incapables d’y échapper. Une souris Black-6 commerciale peut développer un cancer pour un oui ou pour un non: sept spécimens sur dix développent naturellement une tumeur. Certains types de souris consanguines sont encore plus vulnérables; dans certaines souches, 99% des animaux sont touchés par la maladie. (Les souris sauvages montrent elles aussi une prédisposition au cancer). Lorsque Clarence Little est allé vendre ses organismes manufacturés aux pontes du New Cancer Institute dans les années 1930, il leur a proposé un peu plus, ou un peu moins, qu’un animal de laboratoire standard. Il avait créé une machine à tumeurs, à la fois jetable et bon marché.
Le malheur des souris fait le bonheur des scientifiques
Un homme est 3000 fois plus grand qu’une souris; son espérance de vie lui est quarante fois supérieure; de ce fait, ses cellules de reproduisent 100 000 fois plus souvent avant sa mort. Pour éviter les tumeurs malignes, un organisme humain doit négocier des quintillions de divisions chromosomiques avec succès tout au long de sa vie —contre seulement quelques trillions chez la souris. Mais nous disposons d’une multitude de remparts génétiques, qui préviennent le dérèglement de nos noyaux cellulaires.
Exemple: les cellules humains sont dotées d’un mécanisme intégré d’autodestruction; ciseaux moléculaires permettant d’élaguer des portions d’ADN à chaque étape du cycle cellulaire, dont les souris ne disposent pas. Lorsqu’ils sont mis en culture dans une boite de Pétri, les fibroblastes humains cessent naturellement de fonctionner —un état appelé «sénescence réplicative» —après environ cinquante divisions cellulaires. Il ne faut pas moins de six mutations génétiques pour qu’un cancer en devenir ai raison de nos défenses naturelles, et qu’il provoque la multiplication incontrôlable d’une cellule humaine; six brèches malencontreuses, apparues par hasard. Chez la souris, il peut suffire de deux mutations pour que la maladie s’installe.
Le malheur des souris fait le bonheur des scientifiques. En 1980, nous connaissions 1.600 produits chimiques cancérigènes pour le rongeur; seulement quinze pour l’homme. Les chercheurs pouvaient provoquer un cancer des cellules plasmatiques en injectant de l’huile minérale dans le ventre des souris, ou un cancer du colon en leur faisant manger des hydrocarbures aromatiques – et toutes sortes de tumeurs en introduisant divers cancérigènes dans leur circulation sanguine. Une réserve inépuisable de sujets d’expérience, de patients cancéreux par procuration, pouvait ainsi être obtenue à l’aide de produits chimiques ou de méthodes plus directes.
Lors des premiers essais pharmaceutiques, on implantait dans l’organisme des souris des cellules leucémiques ou de cancers du sein prélevées dans des tumeurs d’autres rongeurs. Les études modernes ont recours aux xénogreffes: on implante des fragments de tissus cancéreux humains dans l’organisme de souris immunodéficientes. La plupart des chercheurs utilisent pour cela une souche de souris bien particulière. Leur thymus fonctionne mal, et elles sont aussi roses et glabres que les hétérocéphales —il est ainsi beaucoup plus simple d’observer l’évolution des tumeurs.
La quasi-totalité des traitements anticancéreux d’aujourd’hui —utiles, voire miraculeux— sont le fruit de cette méthode. Les chimiothérapies modernes ont pour point de départ une logique bancale: arrosez vos rongeurs d’autant de produits chimiques que possible, puis combinez les meilleurs pour élaborer un cocktail médicamenteux efficace (peut importe pourquoi, ou comment). Une approche complémentaire, aujourd’hui plus fréquente, demande plus de prévoyance: les chercheurs utilisent des souris transgéniques (entres autres outils) pour isoler les molécules et les gènes cancéreux favorisant le développement des tumeurs.
Puis ils testent de nouveaux traitements spécialement élaborés pour les combattre. Mais que vous privilégiiez la force brute ou l’attaque ciblée, le chemin menant aux essais cliniques passe toujours par la souris: des cages et des cages de rongeurs —des noirs, des bruns, des albinos ou des glabres. Le système est conçu pour assurer un rendement optimal; conçu pour créer des tumeurs le plus vite possible. Mais en réalité, le modèle industriel de la recherche sur le cancer pourrait bien nous faire perdre du temps.
Des cancers courants chez l’homme, presque inexistants chez la souris
Quel est le problème de la souris de laboratoire? Les cancers qu’elle développe —avec une aisance surnaturelle —sont assez éloignés des nôtres. Les souris ont tendance à développer des lymphomes et des sarcomes— tumeurs pouvant apparaitre dans le sang, les os ou le cartilage. Les humains sont plus souvent sujets aux carcinomes —les cancers du sein, de la prostate, du poumon et de la peau. Il est vrai que certaines souches de rongeurs (Black-6, par exemple) ont été modifiées de manière à développer des tumeurs mammaires et des maladies plus proches de celles de l’homme. Seul problème: ces dernières ressemblent à des syndromes rares et héréditaires —d’implacables antécédents familiaux de cancers multiples, peut-être— et non aux cas sporadiques qui affectent la plupart des gens. Les cancers spontanés du colon, de la vessie, de l’estomac ou des bronches comptent parmi les plus courants chez l’homme, mais sont presque inexistants chez la souris et le rat.
Les modèles transgéniques pourraient eux aussi connaître des limites —différentes, celles-ci. Les modifications moléculaires de nature à provoquer une tumeur en laboratoire impliquent généralement l’élimination de certains gènes, ou leur forte surexpression. Mais les cancers humains résultent de facteurs spécifiques —des modifications individuelles de nucléotides, qui affectent certaines cellules sans affecter les autres, ou qui altèrent légèrement la fonction d’un gène. La transplantation de tumeurs humaines dans l’organisme des souris permet certes de contourner certains de ces problèmes, mais elle fait naître de nouvelles complications. Une xénogreffe ne se répand que rarement dans l’organisme murin; la méthode ne peut donc être employée pour étudier l’aspect le plus mortel de cette maladie chez l’homme —la métastase. Elle ne permet pas non plus de reproduire l’interaction de la tumeur avec le reste de l’organisme humain (les tissus sains, ou les multitudes de bactéries qui vivent au sein de notre corps).
Une fois réunis, tous ces facteurs amènent un problème de taille: le cancer murin tel qu’il est étudié en laboratoire est désormais aussi normalisé que les animaux eux-mêmes l'ont été. La science industrielle n’étudie pas les tumeurs organiques et variées que l’on traite dans les hôpitaux —les innombrables types de cancers, qui évoluent de différentes manières dans le corps de chaque malade. Cette science utilise un produit insipide et homogénéisé; une version «fast-food» de la maladie. Robert Weinberg est biologiste au MIT; en 1982, il a découvert le premier lien tangible entre les mutations provoquant l’apparition de tumeurs chez la souris et chez l’homme.
Il y a quelques années, il a accordé une interview à Sharon Begley, journaliste à Newsweek; il lui a alors expliqué que les mauvais modèles animaux étaient devenus «l’étape limitante de la recherche sur le cancer». Il s’était déjà prononcé contre les xénogreffes, ainsi que contre les autres méthodes s'appuyant exclusivement sur les souris. Dans une autre interview —accordée à Clifton Leaf, du magazine Fortune— Weinberg a déclaré que les groupes pharmaceutiques gâchaient des centaines de millions de dollars dans des animaux de recherche qui n'avaient pas de véritable valeur prédictive.
Des «substituts épouvantables» aux maladies humaines
Il existe des centaines de cas où des souris ont été guéries d'un cancer, et pendant ce temps, l’humanité continue de souffrir —vieille plaisanterie de scientifique. Derek Lowe est un chimiste particulièrement caustique; il travaille dans l’industrie pharmaceutique, et tient aussi un blog, «In the Pipeline». Selon lui, l’ensemble de la communauté scientifique sait que les tumeurs de rongeur conçues en laboratoire sont des substituts «épouvantables, tout simplement épouvantables» aux maladies humaines. On avait déjà observé ce phénomène dans la recherche sur la tuberculose: pour un transfert réussi d’un traitement contre le cancer de la souris vers l’homme, de nombreux essais avortés échouent aux portes de la clinique, occasionnant par là même d’importantes dépenses.
Rares sont les scientifiques qui nieraient l’existence de ces défauts —mais ceux qui seraient prêts à élaborer une alternative aux modèles standards de cancer sont plus rares encore. La souris est le pire des animaux de laboratoire, disent-ils – à l’exception de tous ceux qui ont été testés jusqu’ici. Aucun autre organisme ne permet de générer des cancers avec autant d’aisance; aucun animal ne génère autant de valeur de recherche par dollar dépensé ; aucun autre outil ne fournit plus de données destinées à la publication. Le gouffre qui sépare les cancers murins et humains pourrait être comblé par l’ingénierie génétique. Nous conduirons bientôt des tests sur des animaux «humanisés», porteurs de fragments de notre ADN. C’est du moins l’objectif rêvé: conserver la stratégie, mais raffiner la tactique. Nous avons tant progressé; battre en retraite serait impensable. La science s’en tiendra à son éternel mot d’ordre: plus loin, plus loin, toujours plus loin.
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Au sous-sol, les rats-taupes sont silencieux; rien ne bouge. Ils sont recroquevillés dans des boîtes en plastique bordées de papier déchiqueté et reliées par des tubes de cinq centimètres. Une petite bébête téméraire finit par émerger de la pile, et se fraye un passage vers une boîte voisine en se trémoussant. Jusqu’aux années 1890, aucun spécimen de ces timides animaux n’avait été aperçu en Occident; ils n’ont été étudiés en captivité qu’à partir des années 1960. Et même aujourd’hui, leur élevage est encore plus un art qu’une industrie.
Tous les éleveurs d’Heterocephalus glaber ont leur recette spéciale; celle de Rochelle Buffenstein a comme un goût de crème de blé. Elle verse quelques cuillerées de poudre jaune dans un bol, y ajoute de l’eau et mélange pour obtenir une pâte. Les souris de laboratoire mangent des granulés rigides à base de grains, de minéraux et de morceaux de porc broyés. Les hétérocéphales —du moins ceux du laboratoire de Buffenstein— sont nourris au «Pronutro», une marque de céréales sud-africaine à base de maïs, de soja et de chicorée. «Elle est destinée aux sportifs, dit-elle en tendant sa cuiller. C’est peut-être pour ça que ces animaux vivent si longtemps.»
Autre raison potentielle: les morceaux de produits alimentaires qu’elle dépose dans leurs litières tous les après-midis. Chez Charles River et au Jackson Lab, les souris grignotent leurs granulés à toute heure. Les rats-taupes du Texas, eux, ont droit à un repas complet: maïs et haricots verts, ignames, un peu d’ail frais ou un bout de banane. En discutant du menu, je pense aux souris produites à la chaîne, qui s’empiffrent à volonté dans leurs cages minuscules. Mark Mattson, chercheur principal au National Institute on Aging, qualifie ces rongeurs de laboratoire standards de «pantouflards bien enrobés», et estime que l’élevage en parc d’engraissement les rend inadaptés à la recherche médicale. En comparaison, le sous-sol du Barshop Institute a des allures de station thermale pour animaux: en plus de ses repas composés de fruits et de légumes frais, les hétérocéphales peuvent gambader à loisir dans un labyrinthe de plastique et chahuter avec leurs frères et sœurs.
Le calme s’est dissipé; les colonies se sont habituées à la présence humaine, et s’activent de nouveau; on assiste à de mystérieuses incursions d’une boîte à une autre, sur fond de pépiements stridents. Les centres de production de souris sont généralement silencieux (à l’exception du soft-rock diffusé par les nombreuses enceintes). Une fois bien installés, les hétérocéphales peuvent émettre dix-neuf vocalisations audibles par l’homme.
Plus nous attendons, plus les pépiements sont forts; puis un autre son prend peu à peu le dessus —un léger cliquetis, qui finit par se muer en claquements assourdissants. Les rats-taupes se livrent à l’activité qui de toute évidence leur a été assignée par la nature: ils mordent les coins de leurs caisses de leurs dents mémorables. Si l’on n’y prend pas garde, ils peuvent s’échapper en perçant la paroi, m’explique Buffenstein. (J’ai même lu que leurs dents pouvaient creuser le béton). A ce stade, difficile de continuer l’interview. Il faut élever la voix pour couvrir les «clac-clac-clac» incessants des rongeurs.
Une sorte de 69, version rongeur
Nous passons dans une autre salle; Buffenstein y a installé les cousins des hétérocéphales, originaires de Namibie; eux sont gros et poilus. L’un d’entre eux —un rat-taupe de Damaraland— glisse dans un tube au moment où nous entrons et commence à frapper le sol de ses pattes-arrières en les faisant glisser sur la surface. C’est un signal d’alerte destiné aux siens, et ses frères et sœurs ont tôt fait de comprendre; les uns après les autres, ils tournent sur eux-mêmes et font glisser leurs pattes tout le long des tuyaux, tels des feux d’alarme. Le rituel dure plusieurs minutes; puis une section d’assaut plutôt dépenaillée fini par s’assembler pour défendre la chambre, à deux pas de mon coude.
Le mode de vie des rats-taupes nus et de leurs cousins de Damaraland ressemble à celui des fourmis ou des termites; c’est une société rigide, proche de celle des insectes. Une seule femelle procréé, tandis que les castes inférieures fourragent, défendent la colonie et s’occupent des petits. La reine des rats-taupes, qui est plus grosse et plus longue que ses congénères, tape du pied et harcèle ses ouvriers pour qu’ils s’acquittent de leurs tâches. Dans l’autre pièce, j’ai vu l’une d’entre elles faire irruption dans une boîte en plastique; elle a agrippé un mâle famélique et lui a imposé une position étrange; une sorte de 69, version rongeur. Buffenstein m’a expliqué qu’elle préparait le mâle à l’accouplement. C’est la reine qui choisit ses consorts (leur nombre varie: entre un et trois). Je les ai vu se tortiller, tête-bêche; c’était obscène.
Aucun autre mammifère connu ne vit ainsi, sous le joug d’un monarque. Leur peau rose et lisse et leurs yeux défaillants les démarquent un peu: la plupart des mammifères sont poilus, et la vue des autres rats-taupes est parfaitement normale. Ils ont du mal à contrôler leur température, tout comme les reptiles (ce qui est tout aussi étrange; les rongeurs ont le sang chaud). En manière de taxonomie, le rat-taupe nu est plus proche du cochon d’Inde ou du porc-épic que de la souris et du rat, mais il demeure véritablement à part. Buffenstein sait qu’elle a à faire à un original: elle a signé une grande partie des travaux de recherche qui le prouvent. «[L’hétérocéphale] possède des mécanismes uniques, que l’on ne retrouve pas chez les autres animaux», explique-t-elle —en faisant à la fois référence à leurs petites excentricités et au mystérieux phénomène biochimique qui leur permet d’échapper aux cancers, de faire barrage aux produits chimiques toxiques, d’ignorer les stimuli douloureux, et de vivre cinq fois plus longtemps qu’on ne pourrait le penser.
photographie: Jessie Kotler
Il est rare de voir une biologiste réserver un tel traitement de faveur pour un animal ne présentant aucun avantage objectif. Dans la logique scientifique, les organismes modèles doivent, avant toute chose, être aussi banals que possible: si une forme de vie doit se substituer à toutes les autres, si les chercheurs veulent en faire une toile blanche pour y peindre tous les maux du monde, avant de la froisser et de la jeter aux ordures… mieux vaut la purger de tout détail inutile. L’animal de laboratoire parfait —l’outil des partisans de l’approche synthétique— doit être privé de toute bizarrerie liée à l’évolution et libre de tout bagage génétique encombrant: le chien de laboratoire ne doit pas ressembler de trop près à ses cousins canins; le rongeur doit être spécialement conçu pour être dans la moyenne. Si les scientifiques raffolent des souris, c’est aussi pour cela: elles sont ennuyeuses à mourir.
L’anti-souris
Buffenstein tire un rat-taupe de Damaraland de sa cage pour que nous puissions l’observer de plus près. Il y avait des rats-taupes dans la ferme du Zimbabwe où elle a grandi –«des vermines, comme disait mon père»– mais elle ne leur avait jamais accordé beaucoup d’intérêt. Du moins jusqu’à ce qu’elle parte faire ses études au Kenya; elle y recueille quelques spécimens pour les étudier dans le cadre de ses recherches. Doctorat en poche, elle part en Australie pour étudier les chauves-souris, les lézards et les kangourous. Elle me raconte qu’elle a sauvé un bébé kangourou des griffes d’un trappeur, et qu’elle l'a transporté dans son sac pendant un certain temps.
Elle est aujourd’hui professeur titulaire à l’Université du Texas, mais il est bien difficile de la cerner; on sent qu’une part d’elle-même serait encore prête à embarquer un kangourou en cours de route si l’occasion se présentait. L’amour de l’hétérocéphale est un combat, et elle me raconte les galères de ses compagnons de lutte, qui parcourent le pays pour vendre des colonies à des zoos, à des laboratoires ou à des particuliers. Un jour, alors qu’elle venait de récupérer un lot de rats-taupes en Arizona, elle a appris que son vol retour avait été annulé; elle a installé les animaux dans la baignoire d’un hôtel d’aéroport. Le lendemain, elle a calé les cages sous son siège —comme s’il s’agissait d’un simple bagage à main— puis les a recouvertes des pages «éco» du New York Times.
Le vieillissement et le cancer sont loin d’être des domaines marginaux de la biomédecine, mais la science de Buffenstein est une science de l’étrange. La plupart de ses collègues commandent leurs animaux auprès des centres d’élevage; ils leur parviennent préemballés. Elle préfère les acheter sur place, à la ferme –cueillis à même le sol, comme ces dindes ou ces pommes de terre hors de prix, élevées et produites à l’ancienne. «Je pense que [l’utilisation de la souris] nous force à répondre à des questions dictées par les caractéristiques inhérentes aux souris», dit-elle. Son propre rongeur de laboratoire, son rat noueux comme un produit de la ferme, incarne une alternative. C’est l’anti-souris.
* * *
Il y a dix ans, Buffenstein était l’une des rares biologistes à étudier l’hétérocéphale en captivité; aujourd’hui, plus d’une trentaine de laboratoires s’y consacrent dans le monde. Ses collègues cherchent à comprendre pourquoi les rats-taupes nus sont immunisé à la douleur occasionnée par les aliments épicés; pourquoi ils ne montrent aucun signe d’irritation lorsqu’on les arrose d’histamine ; comment leur cerveau parvient à fonctionner avec si peu d’oxygène et une glande pinéale flétrie. A Rochester (New York), Andrei Seluanov et Evera Gorbunova –un couple de biologistes originaires de Russie– veulent percer le mystère du mécanisme qui permet à l’hétérocéphale d’échapper au cancer. Il y a quelques années, ils ont déclaré avoir découvert un «indice».
Cette découverte découlait de recherches précédentes; au cours de leur carrière, les deux époux avait prélevé des échantillons de tissus sur une foule d’espèces de rongeurs, les avaient hachés menus, et les avaient mis en culture pour observer leur évolution. (Certains des animaux en question avaient été fournis par des laboratoires; d’autres par des chasseurs locaux, qui avaient expédié les carcasses à Rochester dans des boîtes en polystyrène).
Rappelons qu’une cellule humaine normale se divise environ cinquante fois avant de cesser toute activité, tandis qu’une cellule de souris à tendance à se diviser sans retenue. Seluanov et Gorbunova ont découvert que les fibroblastes des rongeurs des plus grandes tailles (castor, porc-épic et capybara) se comportaient comme celle des humains ; ils entrent en sénescence relativement rapidement, servant ainsi de rempart naturel contre le cancer. Mais selon les deux chercheurs, aucun phénomène similaire n’a été observé chez l’hétérocéphale, pas plus que chez ses cousins jouissant d’une longue durée de vie (l’écureuil occidental, le chinchilla et le tamia). Ces animaux ont dû développer des «mécanismes alternatifs» leur permettant d’éviter les tumeurs.
Dans leur étude de suivi, publiée l’année suivante, les Russes ont fait le choix de se concentrer sur deux espèces seulement –l’hétérocéphale et la souris Black-6. Les scientifiques ont récupéré des fibroblastes sur les poumons et la peau de l’aisselle de chaque animal et ils les ont placés dans des boîtes de Pétri. Une semaine plus tard, les boîtes des cellules de souris étaient emplies d’une épaisse couche d’excroissances; les masses de cellules des hétérocéphales, elles, étaient encore relativement compactes. Il est normal que les cellules cessent de se diviser lorsqu’elles sont proches les une des autres –un processus appelé «inhibition de contact».
Mais les échantillons du rat-taupe nu avaient visiblement stagné, et ce même lorsque les cellules se touchaient à peine. Pour Seluanov et Gorbunova, cette découverte donne à penser qu’il existe un nouveau filet de sécurité contre le cancer, jamais observé jusqu’alors chez quelque espèce que ce soit. Selon eux, chaque cellule d’hétérocéphale présente une hypersensibilité à la foule: dès que l’un de ses bras cytoplasmiques effleure un étranger, elle cesse de se diviser. Il est possible de venir à bout de cette timidité avec l’aide d’une protéine cancérigène; une fois enhardie, la cellule visée finit par croître de façon incontrôlable, à la manière d’une tumeur. Mais ce stratagème ne fait qu’activer un second système de défense: la cellule en question subit l’apoptose –elle s’autodétruit.
Mener des recherches sortant de l’ordinaire sur des animaux sortant de l’ordinaire
Si ces constatations sont confirmées, nul ne sait réellement comment les mettre à profit pour améliorer la santé humaine: le système d’«inhibition de premier contact» ne peut de toutes manières pas s’appliquer aux cellules humaines. Mais selon John Sedivy, biologiste à Brown University (et auteur de l’éditorial ayant accompagné l’article consacré à l’hétérocéphale), le fait de comprendre le mécanisme d’une résistance extrême au cancer chez un autre animal pourrait nous aider à apporter quelques modifications d’importance à nos propres systèmes de défense cellulaire. Au lieu d’humaniser une souris pour découvrir un meilleur traitement contre le cancer, nous pourrions à l’avenir «hétérocéphaliser» l’humain pour prévenir la maladie.
Ces travaux n’en sont qu’à leur début –et ils sont controversés. Reste que Seluanov et Gorbunova ont été récompensés par la revue qui a publié leur étude: Proceedings of the National Academy of Science leur a décerné le prix de l’article de recherche biomédicale le plus important de l’année 2009. Malgré ce petit triomphe, Seluanov dit avoir du mal à trouver des financements pour poursuivre ses recherches. Les commissions d’attribution des subventions des National Institutes of Health feraient preuve d'"étroitesse d’esprit"; elles n’apprécieraient pas les expériences menées sur des espèces exotiques, comme l’hétérocéphale et l’écureuil occidental. «La souris est certes un excellent modèle, idéal pour l’élaboration de médicaments. Nous lui devons la découverte de traitements anticancéreux efficaces –la chimiothérapie et la thérapie génique. Mais si l’on souhaite prévenir le cancer, il faut se tourner vers des organismes particulièrement résistants à cette maladie», affirme-t-il. Il faut mener des recherches sortant de l’ordinaire sur des animaux sortant de l’ordinaire. «Mais lorsque vous tentez de leur expliquer, alors c’est sauve qui peut».
Buffenstein a fait face à des obstacles semblables.
«Lorsqu’on travaille avec des rats-taupes, il est particulièrement difficile d’obtenir des financements; et c’est encore vrai aujourd’hui. Comme on ne cesse de me le répéter au [National Institute on Aging], “les gestionnaires des programmes sont emballés par le projet, mais les membres de la commission n’apprécient pas vos critiques des études qu’ils ont réalisé sur les souris“».
Le manque de financements stables de la part des NIH complique sérieusement la vie des chercheurs (comme Seluanov et Buffenstein) dont le travail est par ailleurs plus lent et plus coûteux que celui de leurs collègues. Une cage d’hétérocéphale coûte quatre fois plus cher qu’une cage de souris; il existe moins d’agents chimiques et de matériel de laboratoire adaptés dans les magasins et les catalogues des fournisseurs. Par ailleurs, l’hétérocéphale permet beaucoup moins de manipulations génétiques que la souris consanguine; les chercheurs modifient fréquemment cette dernière pour l’adapter à leurs besoins. «Si je suis jalouse des modèles murins, c’est bien pour cela: ils disposent d’animaux transgéniques.»
La veille de mon arrivée à San Antonio, des scientifiques de Liverpool ont annoncé que le séquençage du génome de l’hétérocéphale était presque achevé; il fait donc désormais partie de la longue liste des organismes cartographiés à l’aide de méthodes de séquençage à grande vitesse. (Un compte-rendu plus détaillé du génome de l’hétérocéphale a été publié dans la revue Nature à la mi-octobre 2011). Voilà qui devrait aider les chercheurs à isoler les gènes liés à la longévité ou à l’élimination des cellules cancéreuses. Mais il y a peu d’espoir pour qu’un rat-taupe «knockout» voie le jour de sitôt. Impossible de concevoir un Heterocephalus glaber transgénique (ou ne serait-ce qu’un porc-épic knockout) sans une meilleure connaissance de la biologie reproductrice de ces animaux.
Elle est nécessaire pour récolter leurs ovules, transformer leurs cellules souches, et fusionner ces éléments dans une boîte de Pétri (avant d’incuber et d’implanter les embryons). Même si toutes ces étapes pouvaient être réalisées –rappelons que ce n'est aujourd'hui le cas que pour quelques espèces– la production de tels animaux serait terriblement lente. Il faut dix générations –à tout le moins– pour élaborer une lignée transgénique fiable. Une souris consanguine de laboratoire commence à se reproduire au bout de huit semaines d’existence; mais l’hétérocéphale et le porc-épic n’atteignent leur maturité sexuelle qu’au bout d’un an, au mieux.
«Il y a assez de travail pour cinq vies»
Voilà pourquoi le gouvernement américain répugne à financer les travaux de recherche non conventionnels. L’argent public est alloué aux travaux les plus susceptibles d’aboutir à des résultats tangibles; le retour sur investissement doit être le plus avantageux possible. Lorsqu’un professeur débutant reçoit sa première subvention R01, il peut aisément opter pour quelques cages de souris sujettes au cancer; il en tirera rapidement des données. Mais s’il désire étudier quelque chose qui sort de l’ordinaire –la motricité de la pieuvre, ou l’accouplement des lézards unisexués Téiidés –il lui faudra beaucoup de temps pour mettre les choses au point, installer l’animal dans son labo et retranscrire ce qu’il voit. La liste des titres des publications de Buffenstein s’étend sur plusieurs pages, et on y trouve le nom des plus grandes revues du domaine –mais son travail sur l’hétérocéphale, commencé il y a déjà vingt ans, n’en est toujours qu’à ses balbutiements; dans une certaine mesure, il reste cantonné aux principes de base. «Il y a assez de travail pour cinq vies», dit-elle.
La caractéristique de l’hétérocéphale qui la fascine le plus –son incroyable vitalité, capable de se maintenir au fil des décennies –est aussi celle qui rend la créature si difficile à étudier. «Quoi qu’on fasse, la frustration est forcément au rendez-vous: ils vivent si longtemps que ce sera à nos petits enfants de finir les travaux que l’on a commencé». Reste qu’une science qui prendrait son temps pourrait nous permettre d’accomplir des avancées d’importance, et que les décisions d’aujourd’hui –investir ou non dans de nouveaux organismes modèle, ou nous baser sur les outils existants– influenceront profondément les générations (humaines) à venir. En 2010, on a annoncé un projet ayant pour but de créer et de phénotyper l’ensemble des gènes knock-out de la Black-6; de bâtir un pôle de ressource communautaire à 900 millions de dollars consacré à l’animal standard par excellence.
Peut-être fera-t-il le bonheur de la «communauté des utilisateurs de souris», qui ne cesse de croître. Mais à chaque fois qu’un dollar est investi dans cette quête sans fin (plus loin, toujours plus loin), à chaque fois qu’une subvention est allouée à ces fouilles géologiques continuelles, c’est l’inertie institutionnelle qui gagne du terrain.
L’hétérocéphale n’est pas un cas isolé; il existe d’autre sources de savoir prometteuses, mais inexploitées dans le domaine de la biomédecine. Et les malades du cancer ne seraient pas les seuls à pouvoir profiter d’une nouvelle approche de la science. En octobre 2011, une équipe de chercheurs de Boulder (Colorado) a annoncé avoir découvert une série de produits chimiques naturels dans le python birman –des produits susceptibles, selon eux, d’élaborer de nouveaux traitements contre les maladies du cœur. La masse du cœur de ces serpents augmenterait de 40% pendant la digestion. Etant donné que les cœurs humains peuvent aussi s’élargir –ce qui peut avoir des conséquences désastreuses– la biologie du serpent pourrait nous apprendre une chose ou deux sur ce qui demeure la premier cause de mortalité prématurée américaine.
En dépit de toutes leurs promesses, ni le python birman ni l’hétérocéphale ne pourrons jamais satisfaire aux besoins de l’ensemble des domaines de recherche, pas plus qu'ils ne pourront remplacer le reste des animaux au sein des laboratoires. Lorsque Buffenstein tente d’inoculer le cancer à ses hétérocéphale, ce sont des souris Black-6 qui lui servent de témoins expérimentaux. Lorsque l’équipe de Boulder a enfin réussi à isoler ses huiles de serpent, elle les a testées sur des souris Black-6. Les souches standards ont même profité aux pythons: on leur servait parfois un rat Sprague Dawley pour le dîner. Affirmer que les souris et les rats sont complètement inutiles serait aussi partial et absurde que de désirer leur omniprésence.
Et pourtant, la science semble bel et bien engagée sur la voie de la souris; et les occasions d’emprunter les chemins de la découverte authentique se font de plus en plus rares. Les chercheurs qui ont étudié le python birman n’ont pas été subventionnés par les National Institutes of Health; on a estimé que leurs recherches n’étaient pas assez axées sur la santé humaine. Au Congrès américain, on discute d’éventuelles coupes à venir dans le budget des NIH; la menace de la récession plane sur le pays, et il est plus tentant que jamais de faire un trait sur les sujets de recherche les plus exotiques. Les hommes politiques peuvent ricaner en évoquant l’étude des grizzlys ou des drosophiles, mais personne ne se moque jamais de la petite souris, animal terne et morne. Les souches consanguines classiques, mobilisées dans la lutte contre le cancer depuis bien des décennies, sont d’une efficacité et d’une exactitude redoutable lorsqu’il s’agit d’obtenir des données. Mais une chose est sûre: s’il leur faut livrer bataille contre l’ennemi intérieur de l’homme, elles ne pourront vaincre à elles seules.
Daniel Enberg
Traduit par Jean-Clément Nau
