De toutes les controverses et polémiques induites par l'épidémie de Covid-19, celle de l'hydroxychloroquine est aujourd'hui l'une des plus originales, dérangeantes et complexes. Elle ne vise pas telle ou telle faille dans la stratégie de lutte comme les situations de pénurie de masques et de tests de dépistage. Elle ne concerne pas non plus les modalités des mesures de confinement. Elle porte en revanche sur un autre sujet essentiel: une possibilité d'espoir thérapeutique contre cette pathologie virale vis-à-vis de laquelle on ne dispose encore d'aucun médicament ayant fait la preuve indiscutable de son efficacité.
Hier inconnue du plus grand nombre, l'hydroxychloroquine (Plaquenil®) est aujourd'hui au cœur d'une affaire médicale, scientifique et éthique; une affaire née en France mais qui, du fait de la progression de la pandémie, connaît différents prolongements à l'étranger. Aux États-Unis notamment, où elle oppose ouvertement le président Donald Trump au Pr Anthony Fauci, directeur de l'Institut national des allergies et maladies infectieuses, l'un des spécialistes américains les plus compétents dans ce domaine. Le premier «croit» aux vertus de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 quand le second ose le défier en mettant en garde contre l'absence de données permettant rationnellement de recommander son utilisation.
Comment en est-on arrivé là?
Tout est né, en France, des convictions initiales et des premiers travaux préliminaires du Pr Didier Raoult, 68 ans. Directeur de l'Institut hospitalo-universitaire Méditerranée infection (Marseille), le Pr Raoult est un scientifique amplement reconnu à l'échelon international dans le domaine de la microbiologie. Mais c'est aussi une personnalité radicalement atypique, souvent provocatrice –et à ce titre controversée au sein d'un milieu scientifique spécialisé souvent agacé par sa propension à vanter ses propres mérites.
C'est sur la base de ses expériences passées et d'observations faites par des chercheurs chinois que le Pr Raoult n'a pas craint d'annoncer, via une vidéo largement médiatisée ainsi que dans différents médias, les vertus de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Ce médicament antipaludéen également utilisé contre certaines maladies auto-immunes (comme le lupus érythémateux disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde) aurait selon lui apporté des «améliorations spectaculaires» chez des patient·es infecté·es. Le Covid-19 «est probablement l'infection respiratoire la plus facile à traiter», avançait-il, d'emblée.
Le Pr Raoult fut aussitôt sévèrement critiqué par la quasi-totalité du milieu scientifique spécialisé. Les critiques portaient notamment sur le fait que les déclarations du Pr Raoult trouvaient pour l'essentiel leur origine sur les données beaucoup trop préliminaires obtenues par une équipe de recherche chinoise de la Qingdao University –ce que le Pr Raoult contestait.
Qu'importe. Le 26 février, dans les colonnes du quotidien économique français Les Échos, le chercheur expliquait avoir évoqué le sujet avec le Dr Olivier Véran, nouveau ministre de la Santé. «Il a réagi de façon très positive, car c'est un homme intelligent, rapportait-il. Je pense qu'il a pris les mesures nécessaires pour faire descendre l'information à la Direction générale de la Santé afin que celle-ci se penche enfin sur la question. Cependant, le ministre m'a dit que personne avant moi ne lui avait encore parlé de la chloroquine, ce qui montre qu'il y a un problème, en France –en tout cas à Paris–, sur la façon dont sont abordées les maladies infectieuses...»
Pour autant, en dépit de ses contacts répétés avec le ministre de la Santé, le Pr Raoult n'avait pu obtenir que l'hydroxychloroquine fasse partie du petit groupe des médicaments retenus pour un grand essai clinique européen nommé Discovery; décision du comité scientifique du consortium REACTing, présidé par le Pr Jean-François Delfraissy. «Nous aurions pu l'inclure, cela a été sérieusement envisagé, mais nous avons considéré qu'il présentait trop de problèmes d'interactions médicamenteuses», détaillait alors ce spécialiste réputé de virologie par ailleurs président du conseil scientifique en charge de conseiller le gouvernement. Un choix et une situation d'autant plus complexe que le Pr Raoult faisait partie de ce conseil scientifique.
L'essai mené à Marseille trop préliminaire pour extrapoler
Le Pr Raoult décida alors, seul, de lancer rapidement un essai clinique au sein de son Institut; un essai mené auprès de vingt-six malades seulement mais dont les résultats apportèrent bien vite, selon lui, la démonstration tant attendue: schématiquement, une combinaison d'un antibiotique (l'azithromycine) et d'hydroxychloroquine permettrait de faire «disparaître le virus» chez 75% de patient·es en six jours. Des données qui, avant même d'être publiées, rencontrèrent un très large écho médiatique. Pour autant, une fois connue la méthodologie mise en œuvre, cet essai suscita de très nombreuses critiques émanant de spécialistes réputé·es. Selon ces dernièr·es, les résultats avancés ne permettaient en aucune façon d'autoriser la prescription d'hydroxychloroquine chez les personnes souffrant de Covid-19. Étaient dénoncés différents biais qui interdisent toute forme d'extrapolation quant à cette nouvelle indication.
En toute logique, il fallait élargir les essais pour confirmer, ou pas, les résultats marseillais. C'est le choix que fit, pressé de questions, le ministre de la Santé. Le 17 mars, Olivier Véran annonçait, lors d'une conférence de presse téléphonique organisée en présence du Pr Delfraissy: «J'ai pris connaissance des résultats et j'ai donné l'autorisation pour qu'un essai plus vaste mené par d'autres équipes puisse être initié dans les plus brefs délais sur un plus grand nombre de patients.» Tout en émettant l'espoir que ces nouveaux essais cliniques permettraient «de conforter les résultats intéressants», le ministre de la Santé tenait à mettre en garde: «Il est absolument fondamental d'asseoir toute décision de politique publique en santé sur des données scientifiques validées, et les processus de validation, on ne peut pas négocier avec.»
Olivier Véran n'était pas seul au sein de l'exécutif. Il s'exprimait à la suite des propos tenus peu auparavant par Sibeth Ndiaye, porte-parole du gouvernement, évoquant des résultats «prometteurs», précisant que les futurs essais cliniques «seront réalisés avec une équipe indépendante du professeur Raoult», tout en soulignant que, à ce stade, il n'existait «pas de preuve scientifique» de l'efficacité de ce médicament dans cette indication thérapeutique.
Pour ne rien simplifier, la multinationale pharmaceutique française Sanofi annonçait le même jour être prête à offrir aux autorités françaises «plusieurs millions de doses» de son médicament Plaquenil®, qui pourrait permettre de traiter 300.000 patient·es atteint·es du Covid-19. Sanofi indiquait alors se tenir prête à travailler avec les autorités de santé françaises «pour confirmer» les résultats observés à Marseille.
L'hydroxychloroquine finalement intégrée dans un essai européen
Pour répondre encore mieux aux questions soulevées, la décision fut finalement prise (contrairement au refus initialement opposé) d'inclure l'hydroxychloroquine dans l'essai européen Discovery. Aux quatre modalités de traitements initialement prévues dans l'étude, il a ainsi été décidé, après d'âpres débats, de tester la possible efficacité de l'hydroxychloroquine. «Dès qu'une molécule génère un buzz scientifique assez robuste, il est tout à fait logique de l'intégrer dans l'étude comme molécule candidate», a commenté Florence Ader, infectiologue au CHU de Lyon qui pilote l'essai, lors d'une conférence de presse en ligne.
Lancé le 22 mars, cet essai prévoit d'inclure 3.200 patient·es européen·nes en Belgique, aux Pays-Bas, au Luxembourg, au Royaume-Uni, en Allemagne et en Espagne (et peut-être d'autres pays à venir). Il est prévu d'inclure 800 patient·es hospitalisé·es en France pour une infection Covid-19 dans un service de médecine ou directement en réanimation. «Cinq hôpitaux français participeront au départ (Hôpital Bichat AP-HP, Lille, Nantes, Strasbourg, Lyon) puis nous ouvrirons d'autres centres pour arriver au moins à une vingtaine d'établissements participants, précise la Pr Ader. Notre stratégie d'ouverture de centre suivra la réalité épidémiologique de l'épidémie avec une priorisation à l'ouverture de l'essai dans des hôpitaux sous forte pression.»
La précipitation assumée du Pr Didier Raoult, au nom d'Hippocrate
Refusant d'attendre les conclusions à venir de l'essai Discovery, le spécialiste marseillais a pris une décision spectaculaire. Depuis le 23 mars, il prescrit son traitement en s'affranchissant de toutes les règles pharmaceutiques en vigueur. Et ce au nom de l'urgence et de la morale médicale, comme il vient de l'annoncer sur le site de son institut:
«Conformément au serment d'Hippocrate que nous avons prêté, nous obéissons à notre devoir de médecin. Nous faisons bénéficier à nos patients de la meilleure prise en charge pour le diagnostic et le traitement d'une maladie. Nous respectons les règles de l'art et les données les plus récemment acquises de la science médicale.
Nous avons décidé:
– Pour les tous les malades fébriles qui viennent nous consulter, de pratiquer les tests pour le diagnostic d'infection à Covid-19;
– Pour tous les patients infectés, dont un grand nombre peu symptomatiques ont des lésions pulmonaires au scanner, de proposer au plus tôt de la maladie, dès le diagnostic:
Un traitement par l'association hydroxychloroquine (200 mg x 3 par jour pour dix jours) + Azithromycine (500 mg le 1er jour puis 250 mg par jour pour cinq jours de plus), dans le cadre des précautions d'usage de cette association (avec notamment un électrocardiogramme à J0 et J2), et hors AMM [autorisation de mise sur le marché, ndlr]. Dans les cas de pneumonie sévère, un antibiotique à large spectre est également associé.
Nous pensons qu'il n'est pas moral que cette association ne soit pas inclue systématiquement dans les essais thérapeutiques concernant le traitement de l'infection à Covid-19 en France.
Pr Philippe Brouqui, Pr Jean-Christophe Lagier, Pr Matthieu Million, Pr Philippe Parola, Pr Didier Raoult, Dr Marie Hocquart»
L'écho fut immédiat. Dès le 23 mars, et en dépit des mesures de confinement, plusieurs centaines de personnes inquiètes se sont rassemblées devant l'Institut hospitalo-universitaire Méditerranée infection afin de pouvoir se faire tester par les collaborateurs et collaboratrices du Pr Didier Raoult et, éventuellement, se faire prescrire son traitement.
Incompréhensions d'un côté, appels à la prudence de l'autre
Dans le même temps, une pétition pour «tester en masse et traiter à la chloroquine» a été lancée et un nombre croissant de personnalités politiques ont réclamé ouvertement que ce traitement puisse, en urgence, être prescrit puisque le médicament est (pour d'autres indications) disponible sur le marché. C'est ainsi, notamment, que le député Julien Aubert (Les Républicains) a adressé un courrier à Emmanuel Macron cosigné par six parlementaires (Valérie Boyer, Thibault Bazin, Bernard Brochand, Sébastien Meurant, Bérangère Poletti et Patrice Verchère); un courrier qui prend fait et cause pour le Pr Raoult. Les signataires expliquent en substance ne pas comprendre pourquoi le gouvernement français n'a pas pris la décision d'utiliser massivement l'hydroxychloroquine.
Le maire (LR également) de Nice, Christian Estrosi, diagnostiqué positif au Covid-19 a pour sa part déclaré qu'il avait décidé de prendre le traitement prescrit par le Dr Raoult sans attendre les résultats de l'étude plus approfondie. Il a par ailleurs exhorté le gouvernement à faciliter au plus vite l'accès à ce traitement sans attendre la confirmation scientifique de son efficacité.
«La chloroquine, pourquoi ne l'utilise-t-on pas? s'est emporté le 22 mars sur France Inter Bruno Retailleau, président du groupe LR au Sénat. Elle a un avantage, elle n'est pas chère. Est-ce que c'est parce que les grands labos aimeraient se faire de l'argent sur le dos de nos concitoyens?» Et le sénateur de plaider pour «qu'on n'attende pas ce que les milieux académiques peuvent attendre, c'est-à-dire des règles standards, académiques, de la recherche de risques. [...] Peut-être faut-il simplement le prescrire en milieu hospitalier. Mais on élargit tout de suite la prescription. Et il faut que le directeur général de la Santé dise à tous les hôpitaux de France: allez-y! De toute façon, qu'est-ce qu'on risque? Les gens meurent. [...] On a eu suffisamment de retard sur les masques, les tests, le confinement, pour qu'on n'en prenne pas sur le traitement».
«Ne donnons pas de faux espoirs, c'est une question d'éthique.»
À l'inverse, de nombreuses voix se sont élevées pour dénoncer les dangers inhérents à une telle précipitation. C'est notamment le cas aujourd'hui de l'association Aides ou de Françoise Barré-Sinoussi, colauréate du Nobel 2008 de médecine pour ses travaux sur la découverte du VIH.
«L'emballement médiatique pour une stratégie thérapeutique a existé dans l'histoire du sida. Parfois pour le meilleur, parfois pour le pire, rappelle Aides. Nous appelons à la plus grande prudence face à des potentielles pistes de traitement invalidés par les chercheurs-euses. Le génie seul contre tous n'existe pas, pas plus que le complot de tous contre un seul. Ce qui est efficace, c'est la démarche collective et la discussion argumentée. Parmi les enseignements à retirer de l'épidémie de sida, il y a la place des malades dans la définition des stratégies de recherche à mettre en œuvre et des stratégies thérapeutiques à recommander.»
«Ne donnons pas de faux espoirs, c'est une question d'éthique», souligne pour sa part, dans les colonnes du Monde, Françoise Barré-Sinoussi qui vient d'être nommée à la tête du Comité analyse, recherche et expertise (CARE, composé de douze chercheurs, chercheuses et médecins) chargé de conseiller le gouvernement pour tout ce qui concerne les traitements du Covid-19.
Les interdictions finalement décidées par le gouvernement
Le 23 mars, dans une nouvelle intervention destinée à faire le point sur l'évolution de l'épidémie, le ministre de la Santé a annoncé de nouvelles mesures concernant l'usage qui pourra ou non être fait de d'hydroxychloroquine chez les patient·es souffrant de Covid-19. Il a expliqué avoir pris sa décision en se fondant sur un avis demandé au Haut Conseil de la santé publique.
Cet avis recommande de ne pas utiliser ce médicament à l'exception de formes graves hospitalières, et uniquement sur décision collégiale des médecins ainsi que sous surveillance médicale stricte. Soit, en d'autres termes, une forme d'usage compassionnel. «Le Haut Conseil exclut toute prescription dans la population générale ou pour des formes non sévères», a insisté Olivier Véran qui va prendre des mesures réglementaires interdisant de telles prescriptions.
À quoi faut-il désormais s'attendre?
On ne saura sans doute pas (sauf énorme surprise) avant deux ou trois semaines, et grâce notamment à l'essai Discovery, si des faits reproductibles et scientifiquement démontrés confirment les certitudes et les extrapolations du Pr Didier Raoult. Pour autant, tout ne sera pas dit. Si une forme –même modeste– d'efficacité était établie, il resterait encore à préciser les indications de ce médicament: en traitement seulement (et dans quels cas) ou en prévention pour prévenir les transmissions? Et, dans tous les cas, comment pourrait-on traiter sans avoir, au préalable, effectué un test de dépistage?
Dans l'attente de nouvelles données scientifiques solides, il est peu vraisemblable que l'on interdise au Pr Raoult de poursuivre, à Marseille, sa spectaculaire opération dépistage-prescription; et ce, paradoxalement, en dépit des nouvelles règles édictées par le ministre de la Santé. Les difficultés pourraient en revanche survenir ensuite, s'il devait malheureusement être établi que l'hydroxychloroquine n'est pas le médicament miracle dans lequel certains veulent, coûte que coûte, aujourd'hui croire.
D'ici là, l'Agence nationale de sécurité du médicament et la multinationale Sanofi démentent l'existence d'une pénurie de Plaquenil®, tout en mettant en garde contre une utilisation hors des indications de l'autorisation de mise sur le marché –à l'exception des essais cliniques officiellement autorisés. Pour l'heure, ce médicament doit impérativement être réservé aux malades à qui il était déjà prescrit. C'est, là aussi, une question de morale médicale.
