L’alerte publique remonte à la mi-juillet: l’annonce du retrait, à l’échelon mondial, de tous les médicaments ayant pour principe actif le valsartan fabriqué par la société chinoise Zhejiang Huahai Pharmaceutical. Les autorités sanitaires expliquaient alors que ce valsartan était contaminé par une substance cancérigène. Sans plus de précision. C’était, en pratique, une décision majeure compte-tenu du très grand nombre de médicaments contenant ce principe actif très largement utilisé dans la prise en charge de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque.
Ce valsartan d'origine chinoise était contaminé par de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), une substance que l’on peut également retrouver dans l’environnement (aliments, ainsi que, dans une moindre mesure, dans l’eau et l’air): substance liquide, soluble dans l'eau, sans odeur caractéristique et officiellement considérée comme «probablement cancérigène chez l’homme».
Un cas supplémentaire de cancer sur 5.000 patients
Annoncée dès le 13 juillet par la Food and Drug Administration américaine, la mesure avait fait l’objet, en amont, d’une série de mesures confidentielles. «À titre de précaution, les lots de médicaments concernés par ce défaut de qualité ne sont plus commercialisés en France depuis fin juin 2018 et ils ont fait l’objet d’un rappel de lots dans les pharmacies début juillet 2018, explique-t-on aujourd’hui auprès de l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Cette action a été décidée en concertation avec l’ensemble des États membres de l’Union européenne. Les médecins et les pharmaciens ont été informés le 10 juillet 2018 et un numéro vert 0.800.97.14.03 a été mis en place afin de répondre aux interrogations des patients et de leur entourage.»
Pour sa part l’Agence européenne des médicaments (EMA) prévenait, le 2 août, dans un communiqué, des risques de cancer.
« A l’issue d’une évaluation préliminaire, l’EMA estime qu’il pourrait y avoir un cas supplémentaire de cancer sur 5.000 patients prenant les médicaments à haute dose de valsartan (320 mg) chaque jour pendant une durée de sept ans », écrit l’agence. L’EMA s’est appuyée "sur les niveaux moyens de cette impureté détectés dans la substance active par le fabricant (60 parties par million)"».
Neuf firmes concernées
Une affaire d’importance: environ la moitié des médicaments à base de valsartan (seul ou associé à une autre molécule, l’hydrochlorothiazide) commercialisés en France ont dû être retirés du marché, soit une cinquantaine de spécialités et présentations de neuf firmes pharmaceutiques différentes (Arrow Génériques, Biogaran, Cristers, EG Labo, Evolupharm, Ranbaxy Pharmacie Génériques, Sandoz, Zentiva et Zydus). L’ANSM explique ainsi pourquoi tous les médicaments contenant du valsartan n’ont pas été retirés du marché :
«Les entreprises pharmaceutiques utilisent souvent plusieurs sources de substance active pour la fabrication de leurs médicaments. Dans le cas du valsartan, il existe différentes sources avec différentes méthodes de fabrication. Par conséquent, seuls les médicaments dont la substance active provenait de l’entreprise Zhejiang Huahai Pharmaceutical étaient concernés par ce rappel.»
Investigations complémentaires
Pour autant, rien ne permet d’exclure aujourd’hui que d’autres médicaments de la classe dite «des sartans» puissent être concernés par la présence de cette «impureté». Des investigations complémentaires sont en cours au niveau européen. Les informations seront actualisées et mises à disposition sur le site Internet de l’ANSM dès que de nouveaux éléments seront disponibles. Des mesures équivalentes sont prises à l’échelon de l’Union européenne ainsi qu’aux États-Unis.
En pratique, pour la France, les autorités sanitaires estiment à environ 1,3 million le nombre de personnes concernées —soit la moitié des patients traités avec un valsartan fabriqué en Chine, contaminé par la NDMA avant d’être incorporé dans diverses spécialités pharmaceutiques. Dans le même temps, l’ANSM insiste pour que les personnes traitées poursuivent coûte que coûte leur traitement.
«Un défaut de qualité a été identifié récemment concernant certains médicaments à base de valsartan commercialisés au niveau mondial. En France, les lots concernés par ce défaut de qualité ne sont plus commercialisés depuis fin juin 2018. Les autres médicaments à base de valsartan, non impactés par ce défaut, restent disponibles.
«Ce défaut de qualité n’induit pas de risque aigu pour votre santé. En revanche, le risque d’arrêt brutal d’un tel traitement est réel (poussées hypertensives, décompensations cardiaques, accidents neurologiques). Ainsi, vous ne devez, en aucun cas, arrêter de vous-même votre traitement. La liste des médicaments concernés par le défaut de qualité et la liste des médicaments non concernés sont disponibles sur ansm.sante.fr. Des investigations complémentaires sont en cours au niveau européen. Les informations seront actualisées dès que de nouveaux éléments seront disponibles.»
Une changement de procédé de fabrication qui remonte à 2012
Comment a-t-on pu en arriver là? «Le défaut de qualité est potentiellement lié au changement, en 2012, du procédé de fabrication de la substance active par la société chinoise Zhejiang Huahai Pharmaceutical»; un «défaut de qualité» qui n’a pu être détecté depuis six ans? Comment comprendre comment on peut, dans le champ de l’industrie pharmaceutique et de la sécurité du médicament, en arriver à laisser commercialiser et consommer de telles impuretés? Où, quand et comment situer ici le niveau des responsabilités?
Interrogée par Slate.fr, l’ANSM renvoie aux dernières informations dont elle dit disposer. Si la contamination résulte d’un changement du processus de fabrication datant de 2012, pourquoi n’est-elle identifiée que maintenant ? Réponse de l’ANSM:
«Elle n’a pas été détectée lors des contrôles de routine par le fabricant. En effet, cette impureté (NDMA) générée dans le cadre de ce procédé de fabrication n'était pas attendue et sa détection n'était pas prévue dans les contrôles de routine».
Rien n’était donc prévu pour détecter cette contamination cancérogène. Une faille majeure dans un système de contrôle présente comme pratiquement infaillible:
«Les fabricants de substances actives et de médicaments sont régulièrement inspectés, en Europe comme dans le reste du monde. Quel que soit leur lieu de fabrication, les médicaments (génériques ou princeps) doivent être fabriqués en respectant les mêmes référentiels européens de bonnes pratiques de fabrication (BPF). S'agissant des matières premières fabriquées en dehors de l'Union européenne, l’ANSM ainsi que ses homologues des agences européennes et internationales veillent à coordonner leurs actions d’inspection pour s’assurer de la conformité aux bonnes pratiques.»
Beaucoup trop de questions en suspens
Mieux, depuis 2008, un programme d’inspection coordonné des fabricants de substances actives en pays tiers associant des agences sanitaires européennes (dont l’ANSM), l’EMA (Agence européenne des médicaments), le TGA (Australie), l’US FDA (États-Unis) et l’EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) est en place. C’est ainsi qu’en 2016, près de 1000 sites en dehors de l’Union européenne avaient été inspectés dans ce cadre.
Malheureusement, les inspections des sites de fabrication de substances actives ne comportent pas, «de manière systématique» le contrôle d'échantillons. Ce dernier n'est réalisé que «lorsqu'un signal de sécurité est mis en évidence». En 2012, aucun «signal» n’a été détecté chez Zhejiang Huahai Pharmaceutical. Aucun signal, non plus, durant les six ans qui suivirent. Pourquoi? Qui a donné l’alerte? D’autres médicaments sont-ils concernés? Quand prendra-t-on la mesure exacte des risques cancérogènes associés à la consommation de médicaments destinés à lutter contre l’hypertension artérielle? Combien de temps avant que la justice ne soit saisie? Et laquelle?
Scandale sanitaire d’un nouveau genre, émergeant d’emblée à l’échelon sanitaire, l’affaire du valsartan ne fait que commencer.
