La thérapie génique? Dans l'ombre des cellules souches on la pensait sur une voie de garage; ou presque. Et voici que l'on annonce coup sur coup qu'elle a permis deux avancées spectaculaires, l'une aux Etats-Unis, l'autre en France. Il y a plus de vingt ans que la thérapie génique (technique directement issue des avancées de la génétique et de la biologie moléculaires) a commencé à susciter de multiples espoirs thérapeutiques. Grâce à elle on allait enfin pouvoir, en ayant directement accès à l'ADN, soigner les nombreuses maladies d'origine génétiques le plus souvent incurables. Ce sont ces espoirs qui en France ont permis l'amplification considérable des échos rencontrés chaque année par l'opération Téléthon.
Initialement la thérapie génique consistait, schématiquement, à «greffer» dans certaines cellules de l'organisme, la forme normale d'un gène dont on savait que, du fait d'une mutation, il était à l'origine d'une maladie génétique. L'objectif visé était que le gène sain corrige les différents symptômes de la maladie. Par la suite le champ des applications potentielles de cette technique s'est progressivement étendu à différentes disciplines médicales et à de multiples maladies.
A la fin des années 1990, premier succès remarquable et prometteur, obtenu par l'équipe des Prs Marina Cavazzana-Calvo et Alain Fischer (Inserm, hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris) dans le traitement des «bébés bulles» (souffrant d'un grave déficit du système immunitaire d'origine génétique). Mais en 2002 cet essai dut malheureusement être interrompu du fait d'une complication grave et inattendue chez plusieurs des enfants qui avaient pu être guéris. La question d'un moratoire fut alors un instant soulevée dans la communauté scientifique. Puis, rapidement, les travaux reprirent et plusieurs centaines d'essais furent lancés concernant les maladies génétiques mais aussi infectieuses ou cardio-vasculaires, certaines formes de cancer de la peau, du poumon ou de l'ovaire.
Mais faute de fournir des preuves d'une réelle efficacité (et compte-tenu de la complexité des procédures mises en œuvre) la thérapie génique perdit peu à peu de son aura, de nombreuses équipes commençant alors à se tourner vers l'Eldorado des cellules souches et de la médecine régénératrice dont on espérait (dont on espère toujours) qu'elle permettra de fournir des traitements à des affections dégénératives et incurables. C'est dans ce contexte que deux résultats importants viennent d'être publiés de part et d'autre de l'Atlantique; deux résultats qui redonnent espoir dans les futurs apports de la thérapie génique.
Rendre la vue
Le premier vient d'être rendu public sur le site de l'hebdomadaire britannique The Lancet: des chercheurs ont, grâce à une méthode originale de thérapie génique, réussi à améliorer considérablement la vue chez des enfants qui souffraient d'une maladie les condamnant à terme à la cécité. Ces enfants souffraient d'une maladie connue sous le nom d' «amaurose congénitale de Leber»; du nom de Théodor Leber, illustre ophtalmologiste allemand qui la décrivit pour la première fois il y a 140 ans. Il s'agit d'une affection touchant la rétine survenant dès la naissance mais qui se développe en fait durant la gestation. Les nourrissons atteints ont un comportement de non voyant: absence de «poursuite oculaire», mouvements anormaux («nystagmus») des yeux, intolérance sévère à la lumière et acuité visuelle nulle.
Au fil du temps on est parvenu à comprendre les origines génétiques et les mécanismes physiologiques de la maladie et aussi à en distinguer différentes variétés. En 1996 un premier gène jouant un rôle clé a été identifié, ouvrant de ce fait la voie à une possible thérapie génique. D'autres mutations ont ensuite été découvertes. Les différentes altérations dont ces gènes peuvent être l'objet conduisent, schématiquement, à une forme d'impossibilité pour la rétine de retrouver un «état d'obscurité». Ceci équivaut à une rétine en permanence «illuminée» et explique que les nouveau-nés atteints aient à la fois une aversion pour la lumière et un handicap visuel gravissime.
La publication du Lancet est signée d'un groupe coordonné par Joan Bennett à la tête d'une équipe de chercheurs de l'Ecole de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Il s'agit d'un essai dit de phase 1, lancé en en octobre 2007 chez 12 malades âgés de 8 à 44 ans vivant aux Etats-Unis, en Belgique et en Italie. Cet essai faisait suite a un travail préliminaire conduit en France et publié en 2006 par une équipe de biologistes français dirigée par Guylène Le Meur et Fabienne Rolling (Inserm - CHU de Nantes). Cette équipe était parvenue à rendre la vue à des chiens briards aveugles grâce à un protocole expérimental de thérapie génique similaire à celui mis en œuvre par l'équipe américaine.
Dans les deux cas les interventions consistent à injecter au sein même de la rétine - via l'humeur vitrée - le gène dont la mutation est directement impliquée dans ma maladie. Comme souvent dans les essais de thérapie génique, la greffe du gène normal au sein des cellules affectées se fait au moyen d'un virus vecteur; un virus responsable du rhume commun mais dont la virulence a été génétiquement «effacée». Avec deux ans de recul les chercheurs américains annoncent aujourd'hui que la fonction visuelle s'est améliorée chez tous les malades, les meilleurs résultats, qualifiés de «spectaculaires» ayant été obtenus chez les plus jeunes d'entre eux.
Ces derniers ont tous trouvé une vision suffisante pour leur permettre de marcher sans aide, les effets thérapeutiques se maintenant durant les deux années qui ont suivi le traitement.
Proposant des vidéos-témoignages en marge de leur publication écrite ces mêmes chercheurs expliquent par exemple qu'un enfant qui depuis la naissance ne parvenait à distinguer que des lumières et des ombres a, grâce à cette thérapie génique pu commencer à discerner la couleur des yeux de son père et commencer aussi à jouer pour la première fois au football. Au delà de cette forme particulière et relativement rare d'affection la communauté médicale et scientifique spécialisée estime qu'il s'agit là d'un résultat très stimulant pour tout le domaine de la thérapie génique appliquée aux maladies rétiniennes plus fréquentes comme la «dégénérescence maculaire liée à l'âge» (ou DMLA), principale cause de cécité des personnes âgées.
Le deuxième résultat prometteur a été obtenu à Paris au terme d'une recherche menée durant 16 ans et grâce à une collaboration exemplaire établie entre de nombreuses équipes et le mouvement associatif (association européenne contre les leucodystrophies; association des patients atteints de leucodystrophie; association française contre les myopathies). Ce travail, coordonné par Nathalie Cartier, directrice de recherche à l’Inserm et le professeur Patrick Aubourg, spécialiste de neurologie pédiatrique vient d'être publié sur le site de la revue américaine Science.
Les chercheurs se sont ici attaqués à une forme d'adrénoleucodystrophie, maladie génétique qui se caractérise par une destruction de la myéline, substance essentielle au fonctionnement du système nerveux. La forme en question (dite «cérébrale infantile») se manifeste entre 4 et 8 ans. Premiers signes: diminution progressive de l'audition, de la vision, des fonctions cognitives et motrices conduisant en moins de deux ans à une infirmité totale. Il existe aussi une forme qui commence vers 20 ans par des troubles neurologiques, sphinctériens, et des altérations de la vision et de l'audition, le tout s'aggravant durant des années.
Un premier traitement, à partir de greffe de moelle osseuse, avait été mis au point il y a une vingtaine d'années à Paris à l'hôpital Necker-Enfants Malades. Ce traitement est difficile à mettre en œuvre du fait du manque de donneurs. Il n'est efficace que s'il est entrepris à un stade précoce de la maladie et expose au risque de rejet.
Le nouveau travail a consisté à greffer des cellules souches de la propre moelle osseuse du malade après thérapie génique de ces mêmes cellules. En pratique ces cellules souches sont prélevées, puis « corrigées » avec la « greffe » de la version normale du gène déficient. Cette thérapie génique se fait grâce à un vecteur original : une souche inactivée et modifiée du virus du sida. Les cellules ainsi corrigées sont ensuite réinjectées. On observe alors que certaines regagnent la moelle osseuse tandis que d'autres vont se diriger vers le cerveau et y jouer un rôle correcteur.
Cet essai clinique a concerné trois jeunes malades, tous d'origine espagnole. Le premier a été traité en septembre 2006, le deuxième il y deux ans et demi, le troisième un an plus tard. La progression de la maladie s'est arrêtée quelques mois après la greffe. Aujourd'hui, les deux premiers malades traités vont bien, leurs fonctions cérébrales, qui se dégradaient progressivement, se sont stabilisées. Ils vont à l'école et mènent une vie normale. Les chercheurs estiment qu'il est encore trop tôt pour se prononcer sur l'évolution de leur troisième patient.
«C'est la première fois que l'on traite avec succès une maladie grave du cerveau par thérapie génique, ce qui donne un nouvel élan pour le traitement des affections humaines par ce type d'approche» souligne Patrick Aubourg, tout en voulant rester très prudent sur le caractère définitif ou pas du résultat thérapeutique obtenu. Cet essai devrait être prochainement proposé à d'autres malades vivant en France et aux Etats-Unis. Nul doute que l'on reparlera de tout ceci lors du prochain Téléthon.
Jean-Yves Nau
