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Dépendance au tabac: pour en finir avec la nicotine

A Ljubljana en octobre 2012. REUTERS/Srdjan Zivulovic

A Ljubljana en octobre 2012. REUTERS/Srdjan Zivulovic

La polémique sur la cigarette électronique le confirme: nous ne savons rien ou presque sur les causes réelles de cette addiction.

Marisol Touraine, ministre de la Santé, a demandé une étude sur la «cigarette électronique». Cette demande était justifiée par une augmentation considérable ces derniers mois de telles cigarettes. L’étude s’attachera sans soute  à évaluer leur toxicité éventuelle. Il est fort peu vraisemblable qu’elle ira jusqu’à mesurer leur efficacité en matière de la lutte contre le tabagisme. Le principe de la cigarette électronique est simple: le chauffage d’un liquide, le propylène glycol, le transforme en vapeur qui entraîne avec elle des arômes et/ou des doses variables de nicotine.

Eviter l’exposition de l’organisme aux trois mille composés présent dans la fumée du tabac est certainement un progrès. Pour autant, la toxicité potentielle du propylène glycol et des arômes qui lui sont ajoutés est encore mal connue et mérite sans aucun doute d’être étudiée.

Qu’en est-il de l’efficacité de la nicotine sur l’arrêt de la consommation de tabac? C’est là que se situe la polémique, une polémique que viennent relancer les cigarettes électroniques.

Résumons l’un des principes de la pharmacologie de la dépendance: pour être efficace, un produit de substitution doit reproduire l’action pharmacologique du produit qui a déclenché l’addiction. La prise du substitut doit permettre au toxicomane de soulager sa sensation de manque. C’est ce soulagement qui peut le conduire à se passer du produit qui l’a conduit à l’addiction. Dans le cas de l’héroïne, par exemple, l’effet addictif passe par la stimulation d’un récepteur spécifique, le récepteur µ-opioïde. Les produits de substitution efficaces pour les héroïnomanes, comme la méthadone ou le Subutex®, stimulent effectivement ce récepteur.

Le doute sur l'efficacité de la nicotine

Pourquoi la polémique autour de la substitution aux produits du tabac? Elle tient au fait que la nicotine a été décrétée dans les années 1980 par le «Surgeon General» des Etats-Unis comme étant la substance ayant le potentiel addictif le plus élevé; la substance seule responsable de la pharmaco-dépendance induite par les produits du tabac. Or il apparaît que cette même nicotine ne présente que peu ou pas d’effet sur des modèles animaux d’addiction. Et ce, contrairement aux résultats indiscutables qui sont obtenus sur ces mêmes modèles avec l'héroïne ou la cocaïne.

Pendant plusieurs années, ce manque d’efficacité de la nicotine a été expliqué par le fait qu’elle était testée sur des rongeurs et que le cerveau humain était autrement plus complexe. Robert Molimard, un des pionniers en France de la recherche sur le tabac, avait néanmoins remarqué depuis longtemps que si la nicotine avait été seule responsable de l’effet addictif du tabac, elle aurait été utilisée durant la Deuxième Guerre mondiale; le tabac manquait cruellement dans cette période mais la nicotine, insecticide peu coûteux, se trouvait sans difficulté et en quantité plus que suffisante chez les agriculteurs.

Une telle position était cependant «politiquement incorrecte». Tout simplement parce qu’en 1994, sept PDG de multinationales du tabac avaient juré devant une commission parlementaire américaine qu’ils pensaient que la nicotine n’était pas addictive. Dès lors, remettre en question le dogme de l’addiction à la nicotine équivalait pour les manichéens à considérer que tous ceux qui mettent en doute le rôle de la nicotine font partie du lobby et/ou soutiennent les industriels du tabac.

Et pourtant. Le doute s’est installé de façon plus évidente lorsque les premiers résultats des travaux sur l’efficacité des chewing-gums et des patchs à la nicotine ont été publiés. Les études les plus positives montraient que 84% des personnes ainsi traitées recommençaient à fumer, contre 90% de celles qui avaient reçu un placebo. Ceux qui soutenaient le rôle exclusif de la nicotine ont présentés ces études en disant que 16% des personnes traitées avaient réussi leur sevrage contre 10% des personnes non traitées. Elles concluaient alors à 60% d’amélioration grâce au traitement. Etrange présentation des chiffres. Mais il s’agissait bien cette fois d’études sérieuses réalisées chez l’homme: l’argument de l’inadéquation des travaux sur l’animal perdait de son poids.  Car si la nicotine avait le rôle exclusif qui lui était attribué, les patchs et les chewing-gums devraient être infiniment plus efficaces et permettre d’atteindre des taux de sevrage supérieurs à 80%.

Les arguments des pro-substituts nicotiniques

La polémique ne s’est pas arrêtée là. De nouveaux arguments ont  été présentés par les défenseurs de l’efficacité des substituts nicotiniques. Selon eux, à chaque bouffée de cigarette, le fumeur «se ferait un shoot de nicotine». Ceci aurait pour conséquence de créer des «pics» de nicotine dans le cerveau. Ces pics seraient à l’origine de l’addiction et ne pourraient pas être reproduits par les substituts nicotiniques; ces derniers délivrent en effet la nicotine de façon continue et auraient de ce fait une efficacité réduite.

Il a fallu attendre 2010 pour qu’une équipe américaine montre que s’il existe effectivement des pics de nicotine dans le sang artériel à chaque inhalation, les taux de nicotine du cerveau montent en revanche régulièrement au cours de la consommation de la cigarette; et ce  sans qu’aucun pic cérébral ne soit mis en évidence. Les variations de nicotine dans le cerveau ne seraient donc pas différentes selon que l’on mâche un chewing-gum ou que l’on fume une cigarette.

Enfin, dernier argument également étonnant: les substituts nicotiniques seraient inefficaces parce que les quantités conseillées par certains cliniciens sont insuffisantes...

Revenons au début. Tant que le doute sur le rôle de la nicotine n’était étayé que par des études animales, il était logique d’imaginer qu’elle avait sur le cerveau humain des effets particuliers que nous ne connaissions pas.

A partir du moment où les études humaines montraient que les substituts nicotiniques étaient peu efficaces, le problème se posait différemment. En 1995, une équipe de chercheurs français, avec Ivan Berlin et Alain Puech, avait montré que les fumeurs présentaient tous une baisse des produits de dégradation de certains neurotransmetteurs. Il s’agit là de molécules qui permettent aux neurones de communiquer entre eux. Ce résultat signifiait que le tabac diminue la vitesse de destruction de ces molécules indispensables au fonctionnement du cerveau. Trois ans plus tard, une équipe américaine montrait qu’effectivement les enzymes responsables de cette dégradation étaient moins actives dans le cerveau des fumeurs que dans celui des non fumeurs.

La piste IMAO

La fumée du tabac contient donc des éléments capables de bloquer ces enzymes (les «monoamines oxydases») qui contrôlent les niveaux de certains neurotransmetteurs dans le cerveau. Ces éléments sont appelés «inhibiteurs des monoamines oxydases» ou IMAO. Sont-ils le chaînon manquant des effets addictifs du tabac?

En 2003 puis en 2006 nous avons montré que si les animaux recevaient un traitement préalable avec des IMAO, la nicotine devenait aussi efficace que la cocaïne dans les modèles d’addiction. Nous avons poursuivi ces études. Et en 2009 nous avons montré que les IMAO rendaient inefficace un frein naturel empêchant la nicotine de devenir addictive. 

Dès lors, la question de l’inefficacité des substituts nicotiniques devenait claire: c’est parce qu’il existe une synergie entre la nicotine et un ou plusieurs IMAO (qui sont tous  contenus dans la fumée du tabac) que le potentiel addictif du tabac est tellement important. Il faudrait donc adjoindre à la nicotine un IMAO pour obtenir des produits efficaces dans le sevrage au tabac. Malheureusement, les produits IMAO connus ont des effets secondaires non négligeables. D’autres solutions ont dû être imaginées. Elles sont en cours de développement.

Cet effet de synergie entre la nicotine et les IMAO permettait aussi de comprendre pourquoi les patients ressentent un soulagement lors de leurs premières prises de substitut et pourquoi cet effet semble s’estomper au fur et à mesure du traitement. Un phénomène qui les conduit à recommencer à fumer du tabac au bout de deux ou trois semaines.

Lors des premiers jours après l’arrêt du tabac, l’organisme du fumeur contient encore des IMAO et la synergie avec la nicotine peut s’exercer. Ce n’est qu’après quelques dizaines de jours que la disparition des IMAO (puisqu’il y a eu sevrage de tabac) annule l’efficacité des premiers jours de la nicotine administrée via la peau ou la salive.

Et le sucre, dans tout ça?

Très récemment, à Bruxelles, lors d’une commission scientifique qui a réuni pendant une année les meilleurs spécialistes européens du tabac, nous avons constaté que parmi les 800 additifs ajoutés aux cigarettes par les industriels, ceux dont la quantité était la plus importante étaient des produits sucrés. Il se trouve que lors de leur combustion, les sucres donnent naissance à des aldéhydes. Ces derniers sont de puissants IMAO, probablement les meilleurs. Quel que soit le but avoué de cet ajout par les industriels, les produits sucrés augmentent ainsi le potentiel addictif déjà élevé du tabac.

Tous ces  résultats auraient dû éteindre la polémique sur la nicotine. Ils l’ont au contraire enflammée. Pourquoi? Est-ce le fait d’un lobby des fabricants de substituts nicotiniques? La nicotine est très peu chère et la vente des substituts doit représenter un apport financier important aux laboratoires qui commercialisent un produit qui ne leur a demandé aucun investissement.

Non, la polémique ne vient pas de ces laboratoires, qui sont restés très silencieux au cours de ces dernières années. Elle provient plutôt de certains cliniciens: ceux qui prescrivent les substituts nicotiniques. Là encore, des conflits d’intérêts pourraient exister, mais le fond du problème me semble ailleurs, peut-être dans le fait que les tabacologues n’ont pas d’autres produits que les substituts nicotiniques dans leur arsenal thérapeutique. Que va-t-il en être avec le développement de la polémique sur la cigarette électronique?

Les enjeux de santé publique sont ici considérables. Les fumeurs qui dans leur grande majorité souhaiteraient pouvoir en finir avec leur dépendance méritent mieux: pouvoir bénéficier d’une approche plus scientifique.

Jean-Pol Tassin

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