Santé / Sciences

Les organes de porc, un espoir formidable pour les malades en attente de greffes

Temps de lecture : 10 min

Pour la première fois, en septembre dernier, un rein d'origine animale a été greffé chez un humain sans déclencher de rejet immédiat.

En France, entre 9 et 10.000 personnes attendent une greffe de rein. | National Cancer Institute via Unsplash
En France, entre 9 et 10.000 personnes attendent une greffe de rein. | National Cancer Institute via Unsplash

La nouvelle est tombée le 20 octobre dans un article publié dans le journal USA Today: le 25 septembre dernier, une équipe de chirurgie de la clinique NYU Langone à New York a réussi à connecter un rein de porc génétiquement modifié à une patiente humaine en état de mort cérébrale, après consentement de sa famille. Lors de cette première mondiale, la connexion du rein de porc aux vaisseaux sanguins a été maintenue pendant cinquante-quatre heures sans subir de rejet. Le rein a fonctionné normalement, créant de l'urine et de la créatinine «presque immédiatement» d'après le docteur Robert Montgomery qui a réalisé la procédure.

Le rein provenait d'un porc qui avait été préalablement génétiquement modifié au stade d'embryon, afin de rendre ses organes moins susceptibles de déclencher une réaction immunitaire chez l'humain. Bien que l'organe n'ait pas été implanté dans le corps de la patiente, les réactions immunitaires surviennent généralement rapidement quand le sang passe à travers les vaisseaux. D'après le docteur Montgomery, le succès de cette opération en dehors du corps permet donc de présumer que les choses se dérouleraient tout aussi bien si l'organe était implanté.

«C'était encore mieux que je ne l'imaginais, a-t-il expliqué. Cela ressemblait vraiment à n'importe quelle autre greffe que j'ai faite à partir d'un donneur vivant. Beaucoup de reins de personnes décédées ne marchent pas tout de suite, ou prennent des jours ou des semaines pour démarrer. Celui-ci a fonctionné immédiatement.» Dans un article publié il y a un an, je citais le propos de chercheurs qui, en janvier 2020, prédisaient qu'une première étude clinique de greffe d'organe d'animal serait conduite dans moins de deux ans. Leur prédiction s'est révélée vraie.

Pénurie d'organes

«Comme vous le savez tous, ceci est vraiment important. Cela va nous amener à la prochaine étape, qui est d'avoir des organes disponibles pour tous ceux qui le souhaitent, à tout moment», a déclaré triomphalement le docteur Montgomery à son équipe après le succès de la procédure, sous leurs applaudissements. D'après le docteur Dorry Segev, professeur de chirurgie de transplantation à la Johns Hopkins School of Medicine, cette expérimentation clinique représente «une énorme avancée». «C'est très, très important», conclut-il.

Pas moins de 600 personnes meurent en effet chaque année en France faute d'avoir pu obtenir une greffe de rein et entre 9 et 10.000 personnes sont inscrites sur le registre national. Au-delà de ces patients en situation critique en attente de greffes, un bien plus grand nombre de personnes doivent se résoudre à accepter une qualité de vie très diminuée: au 31 décembre 2019, on dénombrait en France 50.499 personnes traitées par dialyse pour cause d'insuffisance rénale chronique terminale. La dialyse est une procédure physiquement dure et contraignante, empêchant les patients de travailler ou voyager aisément. Le taux de dépression de ces personnes est deux fois plus élevé que dans la population générale.

La xénotransplantation (la greffe d'un organe d'animal pour l'humain) représente un formidable espoir pour l'ensemble de ces malades. La fin de la pénurie d'organes permettrait en effet d'offrir des greffons non seulement aux personnes sur liste d'attente, mais également à l'ensemble du groupe plus large de personnes qui sont aujourd'hui dépendantes de la dialyse sans pour autant remplir les conditions pour être sur liste d'attente. Outre la fin de la pénurie, la xénotransplantation permettrait également de fournir des organes avec de moindres risques sanitaires pour les patients via un meilleur contrôle de potentielles infections.

Des problèmes de taille

Les premières expériences de xénotransplantation de rein remontent en réalité au début du XXe siècle et se soldent par des échecs, avec des patients qui ne survivent pas plus de seize jours. D'autres essais sont conduits dans la seconde moitié du siècle: «Dans les années 1960, Keith Reemtsma –alors à la Tulane University en Louisianne– fit l'hypothèse que des reins de primates non-humains pourraient fonctionner chez des bénéficiaires humains et pourraient être un traitement efficace pour l'insuffisance rénale. À l'époque, le concept de greffe de rein avait été établi en grande partie chez des chirurgiens français et américains, mais la disponibilité de reins humains de personnes décédées était extrêmement limitée et la dialyse chronique n'avait pas encore été entreprise.» Selon Reemtsma, donc, il n'y avait aucune alternative à la mort du patient à moins que des organes puissent être rendus disponibles par d'autres espèces non-humaines.

«Il sélectionna le chimpanzé comme source d'organes à cause de sa relation évolutionnaire proche des humains. Il mena six greffes de rein de chimpanzé, avec, à chaque fois, les deux reins greffés chez le bénéficiaire. La plupart échouèrent entre 4 et 8 semaines, soit de rejet [à cause des agents immunosuppresseurs limités de l'époque] soit d'une complication infectieuse [à cause d'une sur-administration de ces agents]. Néanmoins, une des patientes de Reemtsma survécut pendant neuf mois, retournant travailler comme professeure, et restant en bonne santé jusqu'à ce qu'elle s'effondre et meure. À l'autopsie, les reins de chimpanzé apparurent normaux et ne montrèrent aucun signe de rejet aigu ou chronique.»

Lors de greffes, le type de rejet le plus dangereux est le rejet hyperaigu qui,
en quelques minutes à quelques heures, conduit à un rejet
total de l'organe greffé.

Dans les vingt années qui suivirent, les dons d'organes provinrent très majoritairement de personnes mortes.

«Le succès énorme de la transplantation d'organes entre humains à la suite de l'introduction d'immunosuppresseurs, bien meilleurs à la fin des années 1980, a paradoxalement mené à une résurgence de l'intérêt envers la xénotransplantation, développent des chercheurs du Columbia University Medical Center à New York. L'utilisation de chimpanzés avait été interdite et l'utilisation d'autres primates non-humains était tourmentée par des problèmes de taille, de disponibilité, de pathogènes viraux et d'éthique.» Plusieurs autres tentatives d'utiliser des organes de babouins chez des humains ont été menées avec des survies de patients allant de 20 à 70 jours.

«Collectivement, ces problèmes ont mené le champ de la transplantation à chercher un autre animal comme source moins problématique d'organes, poursuivent les chercheurs. À partir de la moitié des années 1990, la plupart des chercheurs étaient d'accord sur le fait que le porc était la source d'organes la plus appropriée pour de nombreuses raisons, y compris la taille, la disponibilité, les caractéristiques d'élevage et des similarités physiologiques avec les êtres humains.»

Des barrières surmontées une à une

La principale barrière ayant fait échouer les tentatives de xénotransplantation au XXe siècle est évidemment l'incompatibilité immunologique entre différentes espèces. Heureusement, les formidables progrès en matière de technologies de modification génétique ont permis de la faire progressivement tomber. Lors de greffes, le type de rejet le plus dangereux est le rejet hyperaigu qui, en quelques minutes à quelques heures, conduit à un rejet total de l'organe greffé.

Dans les années 2000, plusieurs équipes de recherche ont modifié génétiquement des porcs afin de leur retirer le gène Gal responsable de ces rejets hyperaigus, permettant ainsi d'allonger de manière significative la survie des organes. C'est cette modification génétique qui a été effectuée sur le porc utilisé dans l'expérimentation réussie de septembre dernier. Outre les rejets hyperaigus, des rejets retardés peuvent également survenir dans les jours à semaines qui suivent la greffe à la suite d'une dérégulation du système de coagulation chez le patient. De multiples solutions ont été trouvées pour pallier ce problème, comme le fait de faire produire de la thrombomoduline humaine chez le porc.

Par ailleurs, des approches de tolérance sont également envisageables, comme des bioéthiciens de la University of the Witwatersrand à Johannesburg le détaillent:

«Les approches de tolérance sont une autre stratégie disponible pour réduire le risque potentiel de rejet de la greffe. Ces approches visent à atteindre une tolérance immunologique dans le corps du patient à travers la co-greffe d'un organe ainsi que la moelle osseuse du porc dont il est issu. Le patient reçoit initialement des immunosuppresseurs pour éviter que la moelle osseuse soit rejetée, suivi d'une réduction graduelle du dosage jusqu'à ce qu'un arrêt total du médicament soit atteint. Le système immunitaire du patient finira par reconnaître les cellules immunitaires de porc comme les siennes, et n'attaquera pas ou ne rejettera pas l'organe issu de xénotransplantation. Le succès de cette approche a été démontré lors de xénotransplantations impliquant des primates non-humains, avec un usage minimal ou non existant d'immunosuppresseurs car une tolérance immunologique avait été atteinte.»

Cette approche permettrait de rendre la xénotransplantation supérieure et préférable à la greffe d'un organe d'une personne décédée, puisque la greffe d'un organe de porc associée à cette approche de tolérance éviterait au patient de devoir subir un traitement d'immunosuppresseur, dont on connaît les effets secondaires nocifs.

Un risque réduit d'infections

Enfin, le risque que les organes de porc transmettent des organismes pathogènes à l'humain constitue une autre barrière importante. Les rétrovirus endogènes porcins sont à ce titre une source d'inquiétudes. Les données scientifiques existantes sont toutefois rassurantes: «À cette date, toutes les études précliniques et cliniques utilisant des cellules, tissus ou organes de porc ont échoué à démontrer une transmission de rétrovirus endogènes porcins à des humains, y compris lors de greffes de cellules pancréatiques et avec plus de 200 individus exposés à des cellules ou tissus de porc ou des perfusions d'organes de porc ou de bioréacteurs cellulaires de porc. Dans ces sujets, aucune preuve de transmission de virus n'a été obtenue et aucun anticorps contre les rétrovirus endogènes porcins [...] n'a été observé.»

Environ 0,2% des bénéficiaires de greffes font l'expérience d'infections transmises par l'organe greffé.

Aussi mince le risque soit-il, plusieurs groupes de recherche ont développé des méthodologies de modification génétique permettant de le réduire encore, par exemple en utilisant dès 2015 la technologie CRISPR pour créer des porcs chez qui ces rétrovirus sont inactivés. Pour les bioéthiciens du Columbia University Medical Center, cette inquiétude pour les rétrovirus endogènes porcins masque en réalité un grand avantage de la xénotransplantation vis-à-vis de la greffe classique d'organes humains.

Selon eux, «alors que tant d'attention s'est portée sur le risque théorique d'infection à un rétrovirus endogène porcin, il n'a peut-être pas suffisamment été apprécié que les xénogreffes d'organes porcins, quand elles sont conduites de manière appropriée, peuvent apporter moins de risques d'infections que les greffes d'organes humains. Les donneurs humains décédés sont analysés pour détecter une variété de virus humains connus, mais la nature urgente de l'utilisation d'organes issus de donneurs humains en état de mort cérébrale rend souvent difficile le fait de mener des tests de sécurité suffisants.»

Alors qu'environ 0,2% des bénéficiaires de greffes font l'expérience d'infections transmises par l'organe greffé, les chercheurs estiment que «l'élevage de porcs dans un environnement précisément contrôlé et surveillé peut presque totalement éliminer ce risque. Les agences américaines de régulation ont développé des recommandations pour les essais cliniques de xénotransplantation. Ces recommandations incluent l'utilisation d'un porc “désigné sans pathogènes” qui est hébergé dans un centre fermé où le risque d'introduire de nouveaux pathogènes est minimisé.»

Le futur de la xénotransplantation

Bien qu'il ne fait aucun doute qu'il faudra encore des années pour que la xénotransplantation devienne une pratique médicale courante et accomplisse les immenses bénéfices qu'elle promet pour l'humanité, les très grands et rapides progrès de la recherche préclinique ainsi que la très récente expérimentation couronnée de succès du docteur Montgomery à New York rendent plus que jamais ce progrès à portée de main.

Quelle serait donc la prochaine étape pour la greffe d'organes d'animaux? Bien que les expérimentations sur des primates non-humains soient extrêmement utiles, leur similarité avec les humains est limitée. Deux scientifiques à la University of Alabama proposent que des études sur des patients humains soient bientôt menées: «Nous pensons fermement que le progrès avancera plus vite une fois que les essais cliniques démarreront.» Ces essais devraient consister à transplanter un rein plutôt qu'un autre organe.

«Pour de multiples raisons, nous suggérons que le premier essai clinique de greffe soit d'un rein de porc, plutôt qu'un cœur. Les considérations importantes incluent le fait que, si la greffe échoue par rejet, ou si le patient développe une infection systématique potentiellement mortelle et résistante à toute thérapie disponible, le rein peut être retiré, toute thérapie d'immunosuppression peut être arrêtée, et la dialyse recommencée. Une thérapie de sauvetage comparable et moins aisément disponible pour un patient dont le cœur de porc a complètement échoué.»

Comment sélectionner les premiers patients? La terrible pénurie d'organes actuelle offre une réponse évidente d'un point de vue éthique.

«Sur la base du fait que la période sur la liste d'attente peut être si longue qu'on peut mourir avant d'être sélectionné pour recevoir un organe d'un donneur humain décédé, nous avons suggéré que des patients plus vieux [55-60 ans ou peut-être 55-65 ans], mais avec une bonne physiologie et pas de comorbidités sérieuses, particulièrement du groupe sanguin O, puisque ces patients passent généralement plus de temps sur la liste d'attente, devraient être considérés comme de bons candidats potentiels pour un premier essai clinique. Puisque la période anticipée de survie de l'organe greffé reste incertaine, les patients plus jeunes, qui ont plus de chance de survivre jusqu'à ce qu'un organe humain approprié devienne disponible, devraient peut-être être exclus des essais initiaux», écrivent les deux chercheurs.

Les antispécistes refuseront sans aucun doute cette nouvelle manière d'utiliser les animaux à notre bénéfice.

Doit-on s'attendre à beaucoup d'opposition? Les vegans et antispécistes refuseront sans aucun doute cette nouvelle manière d'utiliser les animaux à notre bénéfice. Pour les personnes qui ne suivent pas cette philosophie, la xénotransplantation ne devrait pas a priori poser de problèmes –s'il est acceptable de tuer des porcs pour faire des saucisses, alors il est certainement acceptable de les tuer pour sauver des vies.

Dans une étude récente auprès de 224 adultes français, peu de participants, la plupart végétariens, étaient opposés par principe à la xénotransplantation. Gageons que les personnes qui s'opposeront à cette technologie, que ce soit pour des raisons de dégoût, de philosophie ou de religion, sauront s'abstenir d'imposer leurs idées à autrui. Il serait profondément immoral d'interdire la xénotransplantation étant donné son immense potentiel pour sauver d'innombrables vies et améliorer la santé de tant de personnes souffrantes.


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