Science & santé

Levothyrox, retour sur une crise qui aurait pu être évitée

Assia Labbas, mis à jour le 16.10.2017 à 10 h 58

Depuis plusieurs mois, la France traverse une crise sanitaire qui intrigue par son absence d’explications et par le fait qu’elle oppose deux camps: le corps médical et les patients. 

Boîtes de Levothyrox ancienne et nouvelle formule. JACQUES DEMARTHON / AFP

Boîtes de Levothyrox ancienne et nouvelle formule. JACQUES DEMARTHON / AFP

Le Levothyrox, ce médicament qui soigne les troubles de la thyroïde, est utilisé par près de 3 millions de personnes en France. Depuis son changement de formule par le laboratoire Merck en mars dernier, des effets indésirables se sont faits sentir: fatigue, maux de tête, d’estomac, perte de cheveux, de mémoire, crampes, vertiges… Des effets qui handicapent parfois même leur quotidien quand on sait que la thyroïde est fondamentale pour le fonctionnement normal des cellules de l’organisme.

Pour les autorités sanitaires, rien de dangereux dans la nouvelle formule ne pourrait justifier des effets secondaires. Du côté des malades, ces douleurs sont bien réelles. Comment en est-on arrivé là? Un début de réponse a été apporté le 11 octobre par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) qui a constaté dans une enquête de pharmacovigilance «la survenue de déséquilibres thyroïdiens» causée par le passage du Levothyrox ancienne formule à la nouvelle. Mais que se cache-t-il vraiment derrière le nouveau Levothyrox?

À l'origine de la crise, une volonté de mieux faire

Pour comprendre la situation actuelle, il faut revenir en arrière, en 2012, lorsque la décision de changer de formule est prise. À l’époque, Merck n’a pas le monopole en France, il existe deux génériques sur le marché. Un médicament du laboratoire Biogaran, le Levothyroxine Biogaran, et le Lévothyroxine Ratiopharm/Teva, du laboratoire Teva. 

Le 20 septembre 2010, une enquête avait été ouverte par la commission nationale de pharmacovigilance, au sein de l’ANSM (appelée AFSSAPS à l’époque). Son but: évaluer le risque de déséquilibre thyroïdien lié à la substitution entre le Levothyrox et les deux spécialités à base de lévothyroxine. 

Cette hormone thyroïdienne de synthèse est essentielle pour ces usagers car elle agit sur les cas d’hypothyroïdie (insuffisance de sécrétion des hormones la glande thyroïde), ou dans des circonstances où il est nécessaire de freiner la sécrétion de TSH (hormone qui stimule la glande thyroïde). 

Le résultat de l’enquête est publié le 27 mars 2012 et prouve qu’entre le princeps (le Levothyrox) et les deux autres produits (les génériques), le dosage de la substance active n’est pas le même et cause des déséquilibres lorsqu’un patient passe du princeps à un générique et vice versa. 

Par exemple, la teneur en principe actif dosé chez Merck était plus élevée que les génériques de Biogaran et Teva, avec une variation de dosage qui allait de 100 à 110%. Dans les génériques, la variation de dosage était de 95 à 105%. Un patient sous Levothyrox pouvait donc absorber plus de lévothyroxine qu’un patient sous générique. L’ANSM conclut alors que «ces différences pourraient expliquer la survenue de certains cas de déséquilibre thyroïdien lors des substitutions».

JEAN-PHILIPPE KSIAZEK / AFP

Problème inattendu

 

Un changement de formule est demandé à chaque laboratoire afin que «les spécifications de teneur soient resserrées et harmonisées entre princeps et génériques à 95.0-105.0% de la teneur théorique pendant toute la durée de commercialisation […] même s'il doit entraîner une réduction de la durée de conservation».

C’est ainsi que le laboratoire Merck a modifié son produit en garantissant une stabilité plus importante de la teneur en substance active tout le long de la durée de conservation du médicament. L’enrobage, composé d’excipients, a aussi été modifié: le lactose a été remplacé par du mannitol et de l’acide citrique anhydre a été ajouté.

«Aucun changement lié à la modification de formule n’est attendu pour les patients», affirmait l’ANSM dans un communiqué publié en mars à l’attention des médecins et pharmaciens. Problème, la nouvelle formulation n’est pas bien supportée par tout le monde. Entre fin mars et le 15 septembre dernier, l’ANSM a reçu 14.633 signalements et «représentent 0,6% des 2,6 millions de patients traités par Levothyrox nouvelle formule», avec 5.062 cas jugés grave.

Plusieurs personnes ayant affirmé ne pas avoir réussi à accéder à la plateforme de signalements de l’ANSM, le chiffre communiqué ne serait donc pas représentatif. 

Des malades qui ont l'impression de servir de cobayes

Des malades qui donnent de la voix. Comme Catherine, 56 ans, sous traitement depuis vingt-trois ans pour hypothyroïdie. Suite à une ablation de la thyroïde après un cancer, elle doit prendre 225 microgrammes (µg) de Levothyrox par jour. En mars dernier, elle débute ce nouveau traitement, mais sans en être informée par sa pharmacienne.

«Au bout d’un mois, j’ai ressenti des effets secondaires: grosse fatigue, dépression, maux de tête, problèmes de vue, fourmis aux jambes, aux mains, des vertiges, maux d’estomac, nausées, crampes, articulations et muscles bloqués, perte de sommeil, d’appétit, dérèglement de la circulation sanguine, trou de mémoire et perte de cheveux», énumère-t-elle. 

Son médecin l’informe que c’est sûrement dû à la nouvelle formule du médicament et essaye encore à ce jour d’ajuster le dosage. ​Depuis fin août, Catherine préfère prendre une solution en gouttes, L-Thyroxine, un mode​ ​plus contraignant car moins précis et avant tout​ ​destiné aux​ ​enfants et aux personnes âgées. ​​En attendant, elle​ ​a​ décidé de​ ​port​er​ plainte contre X​​ comme beaucoup d'autres patients.

Elle n’est pas la seule à subir ces désagréments. Lors d’un rassemblement à Paris en septembre pour demander le retour de l’ancienne formule, plusieurs patients étaient venus se plaindre de leur situation. Marie-Laure prend le médicament depuis 2011 et était stable avant la prise de la nouvelle formule. Quand en juin, elle avale les nouveaux cachets, c’est le début des effets secondaires: crampes, vertiges, palpitations, problèmes d’articulations. Elle est assistante et avoue être tellement fatiguée au bureau qu’elle est obligée de se cacher.

Une crise amplifiée par les médias

Il y a aussi Stéphanie, archéologue, pour qui les problèmes de mémoire posent grandement problème dans l’exercice de sa fonction. On lui a retiré une moitié de sa thyroïde en 2015 et prend depuis 75µg de Levothyrox par jour. Elle non plus n’est pas prévenue du changement de formule, ni en pharmacie, ni par son médecin. «Dès début juillet, j’ai commencé à avoir des migraines intenses», raconte-t-elle avec la liste de ses symptômes entre les mains. «Je suis obligée de les noter de peur de les oublier.» Elle cite des pertes de mémoire, des vertiges qui l’empêchent de conduire, perte de sommeil, des crampes paralysantes ainsi que des envies suicidaires. «Ce qui est terrible, c’est le mépris de la chaîne médicale», lâche-t-elle avec dépit. Recontactée depuis, Stéphanie a confié s'être procurée l'ancien Levothyrox en Italie. Beaucoup de malades préfèrent faire le voyage dans les pays qui le commercialisent toujours plutôt que de subir les désagréments de la nouvelle formule.

CHRISTOPHE ARCHAMBAULT / AFP

À ce jour, plus de 300.000 personnes ont signé une pétition en ligne «Contre le nouveau Levothyrox dangereux pour les patients!». Rencontrée lors du rassemblement parisien, l’auteur de la pétition Sylvie Robache avance «qu’on ne badine pas avec la santé» et que les malades sont en droit d’être en colère. Beaucoup ont l’impression d’être traité comme des cobayes.

Béate Bartès est présidente de l’association Vivre sans thyroïde. Elle suit de près cette crise car sur le forum de son association, elle reçoit les témoignages de nombreux malades et elle est en lien direct avec les autorités sanitaires. Celle à qui on a retiré la thyroïde en 2000 prend le nouveau Levothyrox depuis le mois de mai. Contrairement aux cas précédemment énoncés, elle le vit bien. Elle a eu quelques maux de tête pendant trois semaines, mais n’a pas dû changer son dosage de 137,5µg par jour.

«Il y a des personnes qui n’ont pas eu de problèmes avec le nouveau médicament mais d’autres ont beaucoup de souffrances, des inquiétudes, et les sans problèmes n’osent pas parler. Il y a un clivage entre les deux, explique-t-elle. Le problème c’est que les grands médecins pensent à l’effet nocebo, que les patients n’ont pas encore adapté le nouveau médicament.» 

L’effet nocebo désigne le phénomène par lequel des effets indésirables surviennent suite à la prise d'une substance neutre ou inactive et donc parfaitement inoffensive.

Un problème de communication et d’organisation a amplifié le phénomène de crise selon la présidente de l’association:

«Les médias se sont intéressés au sujet, avec des articles alarmistes, et certains patients ne savaient pas que la formule avait changé. Alors quand ils l’ont appris dans les médias, ils ont compris d’où venaient leurs symptômes et en ont parlé à leurs médecins, et eux, ont diagnostiqué l’effet nocebo. C’est horrible.» 

«On entend les paroles d’associations, mais les médecins, on ne les entend pas» 

«C’est une situation étrange, personne n’ose parler d’un phénomène incontrôlable», témoigne Xavier Bertagna, professeur émérite et ancien chef du service d’endocrinologie à l’Hôpital Cochin de Paris: 

«Si on parle de problème d’adaptation d’excipients, c’est de la poudre de perlimpinpin! Il n’y a pas d’explications. On n’ose pas parler d’effet nocebo, parce que certains disent qu’on prendrait les patients pour des fous. On entend les paroles d’associations, mais les médecins, on ne les entend pas. Tout est là pour le buzz médiatique.»

Jean-Louis Wémeau, professeur émérite d'endocrinologie au CHRU de Lille, est du même avis que son confrère. «L’hormone thyroïdienne dans l’ancienne et la nouvelle formule est la même», explique-t-il lors d’un entretien. «Le mannitol est un édulcorant, et l’acide citrique anhydre est de toute petite quantité. Il n’y a pas vraiment de changement.» Pour le médecin: «Les cas signalés à l’ANSM sont extrêmement faibles.»

Pourtant, selon le Dr Bertagna, il est possible d’avoir des explications:

«C’est pénible pour les gens comme moi, ancien chef d’endocrinologie, car personne essaye de comprendre ce genre de phénomène. Alors que c’est une petite étude scientifique randomisée qu’il faudrait faire, une évaluation sur des personnes sous nouvelle et sous ancienne formule. Ça prendrait quelques semaines.»

Une ancienne formule «surdosée» à l’origine des troubles

Face à cette crise, la ministre de la santé Agnès Buzyn a répété à plusieurs reprises que «beaucoup de ces effets secondaires sont liés à des difficultés à redoser correctement le Levothyrox, mais ils s'estompent quand on arrive à bien doser le traitement». Elle  a demandé à l’ANSM de publier l’étude démontrant la bioéquivalence entre l’ancienne et la nouvelle formule. 

Le blogueur et médecin Dominique Dupagne a analysé sur son site cette étude qui est destinée «à vérifier que l’effet biologique de la nouvelle formule n’est pas significativement différent de l’original». Il conclut que «malgré [des] réserves, il apparaît à la lecture des données détaillées de l’étude de bioéquivalence principale que le nouveau Levothyrox est parfaitement adapté au remplacement de l’ancienne formule».

Le Dr Sylvie Chabac est directrice des Affaires médicales à Merck France. Elle confirme qu’avec l’ancienne formule, la dose de lévothyroxine dans le médicament était beaucoup plus variable: «La fourchette de tolérance en concentration de principe actif des produits, à l’époque, était assez large. Elle allait de 90 à 110. Effectivement si on prend 100 comme le dosage de référence, il y avait des variations».

Elle prend comme exemple un comprimé de 100µg. «Avec l’ancienne formule, on “surdosait” de 5%. Donc on mettait 105µg par comprimé. Maintenant avec la nouvelle formule, on "surdose" ou disons qu’on tolère une variation de 1% de principe actif. Pour être sûr qu’il y ait la bonne dose, sur 100µg, on en met 101µg», expose-t-elle, en rappelant que ces larges fourchettes de variabilité concernaient surtout les dosages élevés. «Si vous faites 5% de 25µg, votre variabilité est de 1,25µg. Ça ne compte pas».

«C’est pour cela que nous sommes persuadés que cette nouvelle formulation, c’est vraiment pour les patients une innovation. Dans le temps, ils auront un meilleur équilibre thyroïdien», ajoute le Dr Chabac.

Sur des patients extrêmement sensibles, ces quelques microgrammes de différence se font plus facilement ressentir. Il peut s’agir de patients à qui on a retiré leur thyroïde, car comme ils ne peuvent plus compenser avec leurs propres hormones, le Levothyrox leur devient vital. La différence de variabilité entre l’ancienne et la nouvelle a pu provoquer des cas d’hypothyroïdies, «parce qu’ils sont un peu sous dosés par rapport à ce qu’ils avaient avant», rappelle la représentante de Merck. Les symptômes de l'hypothyroïdie - fatigue, pertes de mémoire, d’appétit, crampes et douleurs musculaires - correspondent aux effets indésirables diagnostiqués chez les malades qui tolèrent mal le nouveau Levothyrox.

La faillite d’un système d’information

Le 12 octobre, Libération publie une interview du président de l’ANSM, Dominique Martin, qui fait un mea culpa : «L’information n’est pas arrivée aux patients. Ils se sont retrouvés avec des symptômes, sans explication. Et cela a généré une inquiétude légitime»

La faute dans cette affaire est que l’information n’est pas passée entre Merck, l’ANSM et les professionnels de santé. Beaucoup de médecins, endocrinologues  et  pharmaciens disent ne pas avoir reçu la lettre d’information envoyée. 

Fautes d’être tenus au courant, les médecins ont reçu des patients avec des hausses ou baisses de leur TSH et des effets indésirables. Ils ont essayé d’ajuster leur dosage et selon le Dr Chabac, «les médecins qui considéraient que leurs patients étaient sous dosés compensaient un petit trop le manque». L’ajustement n’était pas assez micrométrique, d’autant que dans la lettre destinée aux professionnels de santé, ces conseils de dosage n’étaient pas mentionnés.

Le nouveau procureur de la République de Marseille en septembre 2017 I BERTRAND LANGLOIS / AFP

Selon Béate Bartès, lancer cette nouvelle formule en France n'était pas une bonne idée: Merck ayant le monopole, il n’y avait aucune alternative offerte aux patients en cas de problème. Une position de monopole survenue après l'arrêt de production des génériques du Levothyrox en France. Suite à la demande de l'ANSM, le laboratoire Teva n'aurait pas souhaité renouveler sa formule, selon Sylvie Chabac du laboratoire Merck, et a retiré son produit du marché. Quant à Biogaran, le laboratoire a arrêté la fabrication de son ancienne formule, en rupture de stock depuis le début de l'année, et préparerait la nouvelle formule de son générique. Par conséquent, en mars 2017, seul le Levothyrox était proposé aux patients

En Belgique, un changement sans heurt

La Belgique aussi est passée par un changement de formule en 2015. Le laboratoire Takeda commercialise la L-Thyroxine Christiaens. C’est le «Levothyrox» belge. Ils ont envoyé un courrier explicite aux pharmaciens et médecins, ont demandé un suivi des patients après 4 à 6 semaines et ont noté sur les boîtes, en rouge, «Nouvelle formule». 

Si Bruxelles a mieux géré sa communication, elle a aussi mieux anticipé les conséquences du changement de formule chez certains patients. Le laboratoire Takeda a fait une étude de bioéquivalence sur des individus sains mais ils ne se sont pas arrêtés là. 

«On a décidé de faire en plus une étude clinique sur des patients qui ne compensent pas avec leur propre thyroïde, explique Catherine Smet, manager des Affaires Médicales au sein de Takeda. Quand il n’y a plus de compensation, on a une vue plus précise.» 

Catherine Smet affirme que cette étude a permis de constater qu' «effectivement la biodisponibilité [biodisponibilité étant à la fois à la quantité relative de principe actif absorbé et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène ndlr] est un peu plus élevée avec la nouvelle formulation donc on savait que certains patients allaient devoir diminuer le dosage».

Dans la mesure où la marge thérapeutique de la lévothyroxine est très étroite, des précautions étaient à prendre. «On sait que quand on va changer de marque ou de formulation, il va falloir faire un suivi du patient avec le but d’adapter le dosage parce qu’on parle de microgrammes dans la substance active», explique Catherine Smet. Et si certains cas d'effets indésirables ont été signalés en Belgique, ils ont été traités grâce au suivi des médecins. 

Interrogé sur le cas belge, Merck se défend en évoquant deux cas différent, rappelant que Takeda proposait une nouvelle formule plus élevée de 31% face à l’ancienne, selon leur étude de bioéquivalence et avait aussi modifié sa méthode de fabrication

«Quand on a qu’un changement de formule, la réglementation internationale considère que pour ces changements-là, une étude de bioéquivalence suffit», explique-t-on chez Merck. 

L'excipient est-il vraiment un problème?

Par ailleurs, dans le médicament belge, le lactose fait partie des excipients. En France, beaucoup se plaignent du remplacement du lactose en faveur du mannitol. Catherine Smet affirme que le changement d’excipient peut influencer la résorption du produit. «Et c’est ça qui va provoquer, quand il n’y a pas un suivi correct, des soucis», explique-t-elle.

CHRISTOPHE ARCHAMBAULT / AFP

Certains patients n’en démordent pas, les excipients seraient aussi une cause de leurs dérangements. Merck affirme que le problème ne vient pas de là. Sylvie Chabac informe que dans un Doliprane Effervescent, il y a «7 fois plus de mannitol»

Quant à «l’effet nocebo», explication donnée par des médecins en France, Catherine Smet, de Takeda, ne pense pas que les problèmes des patients soient imaginaires, mais que leurs symptômes causés par des cas d’hypo ou d’hyperthyroïdies sont bien réels, mais peuvent être accentués par l’anxiété, le stress et la frustration: «Je pense que c’est important de rassurer les patients et de bien les suivre».

Et maintenant?

Le Levothyrox nouvelle formule reste sur le marché et la ministre de la Santé a annoncé qu’un «non générique» du laboratoire Sanofi, devra être commercialisé le 16 octobre et qu’au moins un générique arrivera en novembre

Est-ce que ces options régleront la crise? Une chose est sûre, pour chaque changement de marque ou de formule, un temps d’adaptation devra se faire et des effets indésirables risqueraient d’apparaitre. Les malades de la thyroïde devront encore prendre leur mal en patience alors qu’une question reste en suspens. 

Béate Bartès de l’association «Vivre sans thyroïde» met en garde sur la présence de cas particuliers, des patients qui n’ont pas de déséquilibre thyroïdien mais ont des symptômes invalidants depuis la prise de la nouvelle formule. Ils n’ont pas changé de dosage, de taux de TSH et les analyses sanguines ne montrent aucun changement. «Ils ont d’énormes vertiges, crampes, des fortes fatigues qui empêchent de travailler, alors qu’ils n’ont rien changé dans leur vie. On ne comprend pas», insiste-t-elle. Ces patients-là, à cause du monopole de Merck, n’ont pour l'instant aucune alternative.

 

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