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À la recherche des gènes de la schizophrénie

http://www.slate.com/articles/technology/future_tense/2016/02/schizophrenia_genes_found_not_so_fast.single.htmlL’idée que la maladie mentale soit le résultat d’une prédisposition génétique est au cœur de la psychiatrie contemporaine | Thorsten Hartmann via Flickr CC License by

http://www.slate.com/articles/technology/future_tense/2016/02/schizophrenia_genes_found_not_so_fast.single.htmlL’idée que la maladie mentale soit le résultat d’une prédisposition génétique est au cœur de la psychiatrie contemporaine | Thorsten Hartmann via Flickr CC License by

Des échantillons toujours plus grands montrent des tailles d’effet toujours plus petites. Quelles conséquences pour le développement de médicaments, la pratique clinique et l'idée que nous nous faisons des maladies mentales?

Fin janvier, si on en croit plusieurs journaux, des scientifiques de la Harvard Medical School, du Boston Children’s Hospital et du Broad Institute ont découvert la base génétique de la schizophrénie. L’étude, publiée dans Nature, observe que les schizophrènes sont plus enclins à posséder les formes suractives d’un gène, le «composant C4 du complément», impliqué dans l’élagage synaptique (pruning) durant l’adolescence. Pour autant, suggérer l’existence d’un mécanisme biologique au sein d’un sous-ensemble de malades ne revient pas à confirmer la théorie génétique de la schizophrénie. Un article de Benedict Carey, journaliste scientifique du New York Times, détaille la chose et souligne un fait des plus importants: si une personne est porteuse de la variante en question du gène C4, cela augmente d’environ 25% son risque d’être atteinte de schizophrénie. Le taux de base étant d’1%, cela nous donne un risque d’1,25%

Ce n’est pas la première fois qu’on isole des gènes de la schizophrénie ou de la dépression et l’enthousiasme avait, dans ces cas-là, rapidement cédé le pas à davantage de retenue, voire à des rétractations. Les questions ouvertes (par exemple: pourquoi tant de gens possédant la variante problématique ne développent jamais de schizophrénie, et pourquoi tant de gens qui ne la possèdent pas deviennent schizophrènes?) sont tout aussi nombreuses avec cette découverte du C4.

L’idée que la maladie mentale soit le résultat d’une prédisposition génétique est au cœur de la psychiatrie contemporaine. Elle est aussi ce qui régit les financements alloués aux recherches, la manière dont les patients seront traités et la façon dont la société perçoit les personnes atteintes de maladies et de troubles listés dans le DSM-5. Parce qu’on lui perçoit des soubassements anatomiques et qu’elle est souvent citée comme élément à charge d’une prédisposition génétique des troubles mentaux, la schizophrénie a une place à part dans les annales de la santé mentale.

Échec des généticiens moléculaires

De 1970 à 1990, à peu près, une série d’études menées sur des jumeaux et des enfants adoptés aura permis d’estimer l’héritabilité de la schizophrénie entre 42 et 87% –un chiffre qui, pour certains généticiens, détermine la proportion génétique de la schizophrénie non pas chez les individus mais au sein d’une population. Si, à l’époque, les technologies n’étaient pas suffisamment avancées pour identifier précisément les gènes impliqués, on pensait qu’elles allaient l’être un jour et permettre de retrouver les coupables. Une fois les gènes isolés, on allait pouvoir identifier des marqueurs génétiques et, pour finir, développer des médicaments de précision.

Aujourd’hui, la technologie a comblé son retard et nous voilà solidement ancrés dans l’ère moléculaire des sciences comportementales. Mais malgré les innombrables heures passées par les généticiens moléculaires, et les millions de dollars dépensés, le «gène de la schizophrénie» est toujours aux abonnés absents. Des décennies de recherche ont confirmé le caractère relativement mineur de l’influence de la génétique sur les troubles psychiatriques et la mauvaise évaluation, dans les études précédemment mentionnées, des pourcentages d’héritabilité.

Des décennies de recherche ont confirmé le caractère relativement mineur de l’influence de la génétique sur les troubles psychiatriques

Même pour les maladies physiques les plus communes, où la pathologie biologique est évidente, le Projet génome humain a montré que leur risque relève de centaines de variations génétiques, chacune possédant une toute petite taille d’effet. Avec des généticiens qui impliquent de plus en plus de gènes, et l’importance relative de chaque gène qui diminue, difficile de saisir l’utilité de telles informations sur un plan clinique. Et si on les compare avec ces maladies physiques, les débats sur les facteurs de risque génétiques des troubles psychologiques –schizophrénie, dépression ou TDAH–, tous dénués de marqueurs biologiques, sont encore plus enflammés.  

En psychiatrie génétique, la tendance actuelle consiste à utiliser des échantillons énormes pour trouver des gènes aux effets minuscules. En mai 2014, le Schizophrenia Working Group publiait une étude d’association pangénomique, menée sur 36.989 patients et 1130.075 contrôles, qui isolait 108 loci génétiques associés à la schizophrénie. Leurs scores de risque ne peuvent expliquer que 4% de la variance observée dans le diagnostic de la schizophrénie. Pour compliquer encore plus les choses, certains de ces gènes avaient déjà été impliqués dans le TDAH ou l’autisme. Dans son livre, Misbehaving Science, Aaron Panofsky, maître de conférences en politiques publiques à l’UCLA, évoque les stratégies mises en œuvre par les généticiens moléculaires pour survivre aux échecs de leur discipline. Je le cite: «Face aux déceptions de la génétique moléculaire, une des stratégies les plus basiques consiste à diminuer ses attentes.»

Traitements médicamenteux

Une étude d’association pangénomique qui n’assigne pas de rôle majeur aux gènes a tout l’air d’être un problème pour la théorie génétique, ce qui n’a pas empêché des magazines populaires, comme Scientific American, de sabler le champagne: des chercheurs avaient, au moins, trouvé un petit quelque chose. Même un article relativement enthousiaste du Lancet Psychiatry admet que la génétique ne peut servir aux prédictions cliniques. Si les résultats n’avaient rien d’impressionnant, des généticiens comportementaux ne se sont pas démontés et allaient estimer qu’un jour les chercheurs pourraient découvrir plus de 8.000 variantes génétiques de la schizophrénie. Mais, avec tant de variantes impliquées, les résultats sont tellement dilués qu’un signal cliniquement pertinent est quasiment impossible à distinguer du bruit.

Comme le conclut dans un article de décembre 2014 Kenneth Kendler, professeur de psychiatrie et généticien à la Virginia Commonwealth University, «nous sommes tous porteurs de variantes de risque de la schizophrénie et, dans notre grande majorité, nous en avons beaucoup». Ce n’est qu’en combinant tous les marqueurs génétiques dans un seul score de risque polygénique que les scientifiques peuvent dire si le risque de développer une schizophrénie est élevé chez un individu. Reste que, même chez les individus où le risque schizophrénique est soi-disant plus élevé, il est plus probable de ne pas développer la maladie.

Pour la psychiatrie, les conséquences sont énormes. Le recours généralisé aux médicaments psychiatriques se fonde sur l’idée que la schizophrénie, comme d’autres maladies psychologiques, relève d’anomalies génétiques donnant lieu à des altérations biologiques –une production diminuée de neurotransmetteurs ou des circuits neuronaux déficients– nécessitant un ajustage pharmacologique. En général, plus la dimension génétique d’une maladie est élevée, plus les arguments en faveur d’un traitement médicamenteux sont forts. À l’inverse, plus les maladies auront une composante environnementales, plus les changements de modes de vie et la psychothérapie seront conseillés. En 1996, concernant les TDAH, un des plus éminents spécialistes de psychiatrie génétique, Stephen Faraone, statuait ceci: «Beaucoup de parents ne veulent pas que leurs enfants prennent des médicaments psychotropes, tandis que d’autres ont des difficultés à respecter ce qui leur a été prescrit. Ces problèmes peuvent être atténués en leur expliquant l’étiologie génétique des TDAH.» Si des parents croient réellement que leur enfant diagnostiqué avec un TDAH est, comme un diabétique, atteint d’un déséquilibre chimique mesurable, alors ils seront plus enclins à le soigner avec des médicaments. Une idée que mettent aussi en avant beaucoup de laboratoires pharmaceutiques dans leurs publicités.

Nous sommes tous porteurs de variantes de risque de la schizophrénie et, dans notre grande majorité, nous en avons beaucoup

Kenneth Kendler, professeur de psychiatrie et généticien à la Virginia Commonwealth University, dans un article publié dans JAMA Psychiatry

Même si la génétique est impliqué dans une maladie, son apparition n’a rien d’inévitable. Dans le bon environnement, la maladie ne se développera pas nécessairement. Par exemple, le syndrome de stress post-traumatique (SPT) s’observe chez les anciens combattants et les enfants victimes de violences. Mais, même s’il existe une composante génétique au SPT, on peut toujours le prévenir en retirant l’influx environnemental –ne pas aller à la guerre ou ne pas grandir dans un foyer violent. Et en l’absence de marqueurs biologiques susceptibles d’identifier une maladie mentale, le diagnostic même de ces troubles est sujet à des aléas culturels et à ce qu’une société estime ou non normal. Aux États-Unis, 9% des enfants ayant l’âge d’aller à l’école sont diagnostiqués avec un TDAH. En France, ils sont moins de 0,5%. Il est peu probable que cette situation soit le résultat d’une différence génétique entre les enfants américains et français.

Prévention environnementale

Pour la plupart des biologistes, le débat nature-culture ne relève pas d’une opposition mais consiste à examiner les contributions relatives de chacune. De la valeur nominale de l’étude sur les 108 loci, on pourrait conclure que la génétique joue un rôle –des plus limités. Un nombre croissant d’études ont montré combien diverses offenses environnementales subies durant l’enfance –abus sexuels, physiques ou émotionnels, violence des pairs, perte des parents– sont des facteurs de risque de la schizophrénie. Une étude de novembre 2014 observe que les facteurs environnementaux, pas les génétiques, sont un facteur de risque élevé concernant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Parce que la consommation précoce de cannabis –un facteur de risque évitable– faisait partie de ces facteurs prédictifs, les chercheurs insistaient sur la nécessité d’une sensibilisation du public. Au moins en matière de prévention, l’accent devrait, semble-t-il, porter sur l’environnement

En soi, il n’y a rien de mal à chercher des gènes à la taille d’effet très petite mais, vu qu’aucun gène n’apparaît comme coupable, la justification de telles recherches est aussi très faible. Nous savons désormais que les biomarqueurs ou les gènes spécifiques des troubles psychologiques n’existent pas, que ces recherches ne mèneront pas à des solutions pharmacologiques miracles et que beaucoup de nos considérations sur les maladies mentales se sont révélées fausses. Le message à faire passer à la communauté psychiatrique est le suivant: il convient de repenser les dispositifs de soins, l’allocation de financements aux recherches et l’accent mis sur les traitements biologiques des troubles psychologiques.

Autant de vœux pieux. L’UCLA vient tout juste d’annoncer un investissement de 250 millions de dollars dans son «Depression Grand Challenge». Dans un communiqué tenant davantage du discours marketing que de l’inventaire scientifiquement précis de son domaine de recherche,  Nelson Frelmer, professeur de psychiatrie et de sciences comportementales, et directeur du Centre de génétique neurocomportementale de l’UCLA, affirme que «les avancées technologiques de la recherche génétique rendent possible la découverte des causes de la dépression. Nous savons qu’une stratégie fondée sur la génétique sera un succès, comme elle l’a été avec les maladies cardiaques, le diabète et le cancer». Dans le communiqué de presse, il est précisé que ces fonds permettront aux chercheurs de découvrir les causes de la dépression grâce à l’étude génétique la plus conséquente jamais menée sur un seul trouble mental. Ensuite, grâce à ces découvertes, ils pourront «examiner les mécanismes moléculaires et les circuits cérébraux via lesquels des facteurs génétiques et environnementaux mènent à la dépression». Est-il réellement possible d’envisager comme seule solution au problème de la dépression –une maladie fortement influencée par l’environnement– dix années de recherche et 250 millions de dollars? La réalité, c’est que cela n’a pas marché pour la schizophrénie et d’autres troubles psychologiques; il y a donc vraiment peu de raisons de penser que cela fonctionnera pour la dépression clinique.

Cet article a d’abord été publié dans la revue Issues in Science and Technology et est reproduit avec son aimable permission.

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