La recherche médicale néglige les femmes

Avec tout le bruit fait autour de la médecine personnalisée –un jour, les docteurs mettront au point des traitement sur mesure à partir du génome de leurs patients –, on serait en droit d'espérer que la communauté médicale saisisse d'ores et déjà convenablement les différences entre les sexes. Après tout, pour Teresa Woodruff, professeur d'obstétrique et de gynécologie à l'Université de Northwestern, «vous ne pouvez pas réellement prétendre à une médecine personnalisée tant que vous ne séparez pas la population au moins en deux». Malheureusement, ce n'est pas encore le cas. Le mois dernier dans Nature, Woodruff a co-signé un des trois éditoriaux du numéro éclairant le biais sexuel à l'œuvre en biomédecine depuis maintenant des décennies, et faisant que les médecins étudient les maladies et testent des médicaments de préférence sur les hommes. Une pratique non seulement risquée pour les femmes, explique Woodruff, mais qui limite aussi le champ d'application de notre connaissance scientifique.

Gènes et maladies différentes

Nous apprenons assez tôt dans la vie ces différences élémentaires entre hommes et femmes: les hommes ont un pénis et les femmes ont un vagin. Mais plus fondamentalement, nos cellules contiennent des chromosomes différents –les femmes se retrouvent avec deux chromosomes X quand les hommes ont un X et un Y– et, par conséquent, de très nombreux gènes dissemblables. La plupart des gènes présents sur l'un des deux chromosomes X de la femme sont silencieux et il n'y a qu'une copie fonctionnelle de chacun d'entre eux, mais des exceptions sont possibles; et, alors que plusieurs gènes du chromosome Y régissent le développement testiculaire, d'autres influencent les hormones et le cerveau. Même les gènes que nous partageons codent pour des protéines de façon différente: une étude publiée en juillet 2006 dans Genome Research a comparé les niveaux d'expression génique chez des souris mâles et femelles et a découvert que 72% des gènes actifs dans le foie, 68% dans les cellules graisseuses, 55,4% dans les muscles, et 13,6% dans le cerveau s'expriment à des degrés différents selon les sexes.

Ces différences jouent sur les maladies que vous risquez le plus de contracter. Par exemple, les femmes souffrent trois fois plus que les hommes de maladies auto-immunes, des statistiques qui s'inversent avec l'autisme. Le sexe agit aussi sur la manière dont une personne réagit à un médicament: les femmes sous antidépresseurs et neuroleptiques ont tendance à avoir des concentrations médicamenteuses sanguines plus élevées que les hommes; elles n'ont aussi besoin que de la moitié d'un vaccin contre la grippe pour obtenir un même niveau de protection, bien qu'elles reçoivent toujours des doses identiques. Dans une analyse de 163 nouvelles molécules soumises à la Food and Drug Administration (FDA) entre 1995 et 2000 et dont le protocole incluait un examen différencié selon les sexes, les concentrations médicamenteuses sanguines et tissulaires entre hommes et femmes pouvaient varier jusqu'à 40%. Cela sans aucune posologie différente selon les sexes. Enfin, les femmes ont plus tendance à  souffrir d'effets secondaires: 8 médicaments sur ordonnance sur les 10 retirés du marché américain entre 1997 et 2001 l'ont été à cause d'effets secondaires bien plus nombreux chez les femmes.

Etudes androcentrées

Et pourtant les scientifiques comme les cliniciens méprisent souvent les différences sexuelles, pour le peu qu'ils en aient connaissance. Selon une étude à paraître dans Neuroscience and Biobehavioral Reviews, sur près de 2000 études animales publiées en 2009, on notait un biais en faveur des spécimens masculins dans 8 disciplines sur 10. Quand les neuroscientifiques se servent de 5,5 mâles pour une femelle, les pharmacologues en utilisent 5, et les physiologistes 3,7. Et malgré le fait que les femmes ont deux fois plus de risques de souffrir de troubles dépressifs majeurs, moins de 45% des études animales sur ce sujet utilisent des femelles. «Le consensus actuel veut que le sexe soit un facteur de modulation et qu'il ne joue pas un rôle très important», explique Arthur Arnold, professeur de biologie intégrative et de physiologie à l'Université de Californie-Los Angeles. Mais, observe-t-il, «le sexe fait une grande différence».

Les essais cliniques sont tout aussi androcentrés. Selon une étude de 2006 parue dans le Journal of Women's Health, les femmes représentent moins du quart des patients enrôlés dans les 46 essais cliniques analysés et ayant eu lieu en 2004. Et bien que plus de femmes succombent à des maladies cardio-vasculaires chaque année, une étude de 2008 publiée dans le Journal of the American College of Cardiology montrait qu'elles ne constituent que 10 à 47% des cohortes de 19 essais cliniques liés au cœur.

Prudence ou paresse?

Évidemment, ce biais n'a rien de malveillant –il est juste un petit peu paresseux. Comme les hommes n'ont pas de cycle menstruel, leurs hormones ne varient pas au cours du temps, ce qui les rend plus homogènes en tant que population à étudier, et assure des résultats plus faciles à analyser et à interpréter. L'exclusion des femmes a aussi ses raisons historiques, en particulier pour celles en âge de procréer. Dans les années 1950, la thalidomide, un sédatif, provoquait chez les femmes enceintes des naissances de bébés aux membres manquants; et le diéthylstilbestrol (DES), un œstrogène de synthèse prescrit pour éviter des fausses-couches, augmentait le risque pour les bébés filles de développer de rares cancers vaginaux plus tard dans leur vie. Quand ces résultats ont fait surface, les cliniciens comme les entreprises pharmaceutiques ont joué la prudence. «Il y avait cette préoccupation: qu'en est-il des femmes qui pourraient tomber enceintes?», explique Ruth Faden, directrice exécutive de l'Institut de Bioéthique Johns Hopkins Berman.

En 1977, en partie en réaction à ces tragédies, la FDA a interdit aux femmes à risque de grossesse  de participer aux essais cliniques en phases précoces. En pratique, l'interdiction s'est étendue non seulement aux femmes pouvant tomber enceintes, mais aussi aux femmes sexuellement inactives, sous contraception, ou homosexuelles. Cette législation fut maintenue jusqu'en 1993, quand des voix commencèrent à s'élever pour dénoncer le fait que la santé des femmes restaient dans l'ombre et qu'une telle loi impliquait «un manque de respect de leur autonomie et de leur capacité à prendre des décisions», comme le montra un compte-rendu publié dans le New England Journal of Medicine.

A la suite de quoi le Congrès vota en 1993 la Loi de revitalisation des Instituts Nationaux de Santé (NIH), exigeant que tous les essais cliniques de phase III et financés par les NIH incluent des femmes, à moins que leur exclusion soit dûment justifiée, comme dans le cas de tests cliniques sur des  médicaments potentiels traitant le cancer de la prostate ou la dysfonction érectile. Mais la tendance pro-mâle a perduré (et n'a jamais été remise en question à la FDA, qui gère les essais financés par les industriels), et de nombreuses femmes acceptées dans des essais cliniques ont dû formellement prouver qu'elles n'allaient pas tomber enceinte: une étude de 2000 publiée par Obstetrics & Gynecology note que la contraception ou la stérilité étaient requises dans 41,7% des 410 protocoles cliniques étudiés de 1994 à 1997.

Enceintes et malades

Qu'en est-il alors des femmes enceintes? «Les femmes enceintes tombent malades, et les femmes malades tombent enceintes», observe Françoise Baylis, professeur de bioéthique et de philosophie à l'Université Dalhousie au Canada, et signataire de l'un des deux autres éditoriaux de Nature. Par exemple, si une femme enceinte sur huit prend des antidépresseurs, les femmes enceintes sont par défaut exclue des essais cliniques sous prétexte de protéger les fœtus de dommages possibles. Il existe d'autres points négatifs, en particulier pour les laboratoires pharmaceutiques: les femmes enceintes ne représentent pas «un énorme marché, et peuvent en effet comporter de gros risques pour les assurances», explique Baylis.

Les femmes enceintes prennent aussi aujourd'hui plus de médicaments que jamais. Déjà parce qu'elles ont tendance à avoir des enfants plus tard –une période de leur vie où elles consomment plus de médicaments– et parce que des progrès médicaux ont permis des grossesses autrefois impossibles, comme par exemple chez les femmes atteintes de mucovicidose. Pour Baylis et Faden, il faudrait que des essais soient conçus pour tester des médicaments sur des femmes enceintes, car elles en prendront quoiqu'il arrive. «Vous aurez alors des structures en place pour collecter des données, des structures qui pourront aussi rechercher des effets secondaires inattendus ou indésirables», déclare Baylis.

Au final, une attention méticuleuse portée aux différences sexuelles profitera à tout le monde –y compris aux laboratoires pharmaceutiques. Viviana Simon, vice-présidente des affaires scientifiques à l'ONG Society for Women's Health Research, basée à Washington D.C., souligne que de moins en moins de nouveaux médicaments sont autorisés, et que de plus en plus ne dépassent pas la phase des essais cliniques. Peut-être qu'en prenant en compte les différences sexuelles plus tôt, on pourrait éviter de nombreuses déceptions. Mais un tel changement demanderait aux scientifiques de ne pas simplement se contenter de respecter les quotas sexuels dans leurs études et essais –les chercheurs doivent commencer à réorienter leurs problématiques et prendre en compte la possibilité de différences sexuelles, de la même manière qu'ils le font pour d'autres différences individuelles. Comme le fait remarquer Faden, les scientifiques doivent réaliser que «les femmes ne sont pas des hommes sans pénis».

Melinda Wenner Moyer

Traduit par Peggy Sastre

Photo: Des médecins avec une patiente, 1999 / Seattle Municipal Archives via Flickr CC License By