Médicaments: épidémie de retraits du marché

Vendredi 18 décembre l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a annoncé la suspension immédiate d'autorisation de mise sur le marché de tous les gels anti-inflammatoires contenant du kétoprofène. En clair: vingt-deux spécialités pharmaceutiques (1) dont la plus connue est de longue date commercialisée sous la marque Profenid par la multinationale française Sanofi-Aventis. Raison invoquée: des cas souvent graves de photoallergie (réactions cutanées exagérées et/ou anormales à la lumière) dont ont souffert des personnes traitées par des gels contenant du kétoprofène. Ces effets secondaires hautement indésirables se présentent le plus souvent sous la forme de lésions eczémateuses et «vésiculo-bulleuses» pouvant s'étendre au-delà de la zone d'application, la majorité des cas étant observés entre les mois de juin et septembre; des lésions pouvant aussi imposer des arrêts de travail et des hospitalisations. Cette mesure prendra effet le 12 janvier 2010. Elle s'accompagne d'un retrait des lots actuellement disponibles sur le marché. L'Afssaps a informé de sa décision l'Agence européenne du médicament (EMA), la Commission européenne ainsi que les laboratoires pharmaceutiques producteurs concernés, ce qui entraîne mécaniquement une procédure de réévaluation du rapport bénéfice-risque de ces gels à l'échelon de l'Union européenne.
Fin novembre l'Afssaps annonçait qu'elle suspendait l'autorisation de mise sur le marché des médicaments contenant du benfluorex largement prescrits dans la prise en charge du diabète de type 2. En France, trois spécialités pharmaceutiques disposaient d'une autorisation de mise sur le marché : Mediator® 150 mg, commercialisé par les laboratoires Servier depuis 1976, et deux médicaments génériques mis sur le marché par les laboratoires Mylan et Qualimed début octobre 2009. Leur retrait des pharmacies est effectif depuis le 30 novembre 2009.
Comment comprendre? Quelques précisions sur ces deux dossiers s'imposent.
Le kétoprofène
C'est un anti-inflammatoire dit «non stéroïdien» commercialisé en France sous forme de gel depuis 1993. Soumis à prescription médicale, les gels désormais interdits étaient appliqués sur la peau pour leurs supposées propriétés antalgiques. Dans un courrier qu'il vient d'adresser à tous les médecins généralistes et pharmaciens d'officine français, Jean Marimbert, directeur général de l'Afssaps, explique les raisons de l'interdiction.

La survenue des cas de photoallergie a fait l'objet d'une surveillance dès la commercialisation de la spécialité Ketum® gel, précise-t-il.  Deux enquêtes nationales de pharmacovigilance portant sur les effets indésirables cutanés de Ketum®, avec élargissement aux spécialités Profenid® et Topfena®, ont été réalisées entre 1993 et 2000. Elles ont conduit (...) à l'ajout d'un pictogramme sur le conditionnement ainsi qu'à l'envoi d'une lettre aux professionnels de santé (médecins généralistes, dermatologues, rhumatologues et pharmaciens) également diffusée aux kinésithérapeutes pour les informer du risque de réactions cutanées graves lors de l'exposition au soleil, même voilé. C'est parce qu'aucune amélioration n'était observée malgré la prise de ces nombreuses mesures, que l'Afssaps a procédé à une réévaluation du rapport bénéfice/risque.

Les conclusions de cette réévaluation sont les suivantes:

• Les spécialités contenant du kétoprofène gel ont une efficacité faible à modérée selon les indications que représentent, dans leur ensemble, le traitement symptomatique des tendinites superficielles, de l'arthrose des petites articulations, de la lombalgie aiguë, des douleurs des veinites post sclérothérapies et celui de la traumatologie bénigne (entorses et contusions). Cette efficacité a été évaluée dans les différentes études cliniques sur l'évolution de la douleur spontanée. Pour la plupart, les études montraient une efficacité à court terme (après 7 jours de traitement) contre placebo.

• Le risque de survenue de réaction de photosensibilité, identifié depuis la première enquête, persiste. Les observations rapportées mettent en évidence le non-respect des recommandations effectuées depuis la commercialisation à la suite des deux enquêtes de pharmacovigilance.

Plus précisément: «Selon les données de sécurité disponibles au moment de cette réévaluation, 371 cas d'effets indésirables dont 62% étaient graves (en raison d'une hospitalisation ou d'un arrêt de travail) ont été rapportés de janvier 2001 à février 2009 chez des patients traités par kétoprofène gel. Parmi les effets indésirables graves, 44% étaient des réactions de photoallergie. Aucun décès n'a été signalé (...) Par ailleurs, un nouvel élément, est apparu lors de cette réévaluation. Les données disponibles2 montrent l'existence d'une allergie associée à l'application consécutive d'un produit contenant de l'octocrylène (filtre solaire largement utilisé dans les produits d'hygiène courante et cosmétique: gels douches, after-shave, parfums, crèmes, lotions, lait pour le visage et le corps».
Le benfluorex et le Mediator
Le Mediator® 150 mg, rappelle l'Afssaps, est commercialisé par les laboratoires Servier depuis 1976. «Ce médicament a fait l'objet depuis plusieurs années d'une surveillance active qui a conduit en 2005 à renforcer les informations sur ses effets neuropsychiatriques, souligne l'Agence. En 2007, une nouvelle évaluation a entraîné la suppression de son indication aux personnes présentant une hypertriglycéridémie (taux élevé de graisse dans le sang (hypertriglycéridémies) en complément d'un régime adapté. Depuis, les médicaments contenant du benfluorex étaient uniquement indiqués chez les patients diabétiques en surcharge pondérale, en complément d'un régime adapté.»
L'Afssaps ajoute: «Dans un premier temps, quelques observations d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avaient été jugées trop rares pour constituer un signal significatif. Au printemps dernier, la notification de 5 nouveaux cas d'HTAP et de cas de valvulopathies [lésions des valves cardiaques] a conduit à une nouvelle réévaluation du profil de tolérance du benfluorex. Les résultats de l'enquête nationale de pharmacovigilance ainsi que de deux études menées par le CHU de Brest, et par les laboratoires Servier ont mis en évidence une augmentation du risque d'atteinte des valves cardiaques, pouvant évoluer vers une insuffisance cardiaque chez les personnes traitées avec Mediator®. Une étude ultérieure menée par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés est venue très récemment conforter tous ces résultats.»
Conclusions:

Au vu des données d'efficacité modeste dans la prise en charge du diabète de type 2 et du risque avéré de valvulopathie et après consultation de la Commission nationale de pharmacovigilance et avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché, la balance bénéfice-risque du benfluorex a été jugée défavorable. Cette évaluation a conduit l'Afssaps à suspendre l'autorisation de mise sur le marché des 3 spécialités contenant du benfluorex à compter du 30 novembre 2009, date à laquelle aura lieu le retrait des pharmacies de ces 3 médicaments.
Les patients traités par le benfluorex sont invités à arrêter leur traitement et à consulter, systématiquement mais sans urgence, leur médecin traitant afin d'équilibrer si nécessaire leur diabète mais aussi de dépister d'éventuels symptômes (essoufflement à l'effort) ou signes évoquant une atteinte valvulaire. Par mesure de précaution, un interrogatoire et un examen clinique seront recommandés aux prescripteurs chez tous les patients ayant eu un traitement par benfluorex dans le passé, à l'occasion de leur prochaine consultation médicale.

Pourquoi maintenant?
La question s'impose. Les spécialités concernées étaient dans le premier cas commercialisées depuis 1993; dans le second depuis 1976. Elle s'impose d'autant plus que la décision d'interdiction à la vente prise par les autorités sanitaires françaises intervient après de multiples mises en garde lancées depuis longtemps notamment par Prescrire, revue spécialisée indépendante de toute forme de publicité, ainsi que par d'autres sites spécialisés.
Sur le fond cette décision témoigne du décalage grandissant entre, d'une part, les conditions dans lesquelles sont délivrées les autorisations de mise sur le marché des nouveaux médicaments et d'autre part, les observations indésirables colligées (quand elles le sont) après des années de commercialisation. En dépit du nombre des personnes chez lesquelles les nouvelles molécules sont initialement expérimentées (et des sommes investies sur ce chapitre par les firmes) rien n'est acquis: seule la commercialisation à très large échelle et sur uune longue durée permet de dire ce qu'il en est véritablement du rapport entre le bénéfice attendu comparé aux risques réellement encourus.
Les efforts de transparence fournis dans ce domaine ces dernières années par les autorités sanitaires régulatrices (Afssaps en France, EMEA à l'échelon européen) sont importants. Ils sont encore loin d'être pleinement satisfaisants. A quand de véritables «retours sur expérience»? A quand la publication de premières recherches à visée autocritique? Et, très concrètement: combien les différentes formulations de Profenid et de Mediator aujourd'hui interdites ont-elles, en France, à la fois bénéficié et coûté à la collectivité?
Jean-Yves Nau
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Photo de une: CC FLickr/Erix!
(1) Il s'agit des spécialités suivantes :

• KETUM 2,5 %, gel Lab. MENARINI
• PROFENID 2,5 %, gel en tube Lab. SANOFI AVENTIS France
• KETOPROFENE ZYDUS 2,5%, gel
• TOPREC 2,5 %, gel Lab. SANOFI AVENTIS France
• KETOPROFENE ARROW 2,5%, gel
• KETOPROFENE BIOGARAN 2,5%, gel
• KETOPROFENE EG 2,5%, gel
• KETOPROFENE MEDIFFUSION 2,5%, gel
• KETOPROFENE MENARINI 2,5%, gel
• KETOPROFENE MYLAN PHARMA 2,5%, gel
• KETOPROFENE QUALIHEALTH 2,5%, gel
• KETOPROFENE RATIOPHARM 2,5%, gel
• KETOPROFENE RPG 2,5%, gel
• KETOPROFENE SANDOZ 2,5%, gel
• KETOPROFENE TEVA 2,5%, gel
• KETOPROFENE WINTHROP 2,5%, gel
• KETOPROFENE BGR 2,5%, gel
• KETOPROFENE MYLAN 2,5%, gel
• KETOPROFENE TEVA SANTE 2,5%, gel
• KETOPROFENE QUALIMED 2,5%, gel
• KETOPROFENE RATIO 2,5%, gel
• KETOPROFENE AGI PHARMA 2,5%, gel