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Dopage: ce qu'on sait sur les molécules mystères Aicar et GW1516

Jean-Yves Nau, mis à jour le 18.07.2013 à 16 h 42

Ce sont des molécules-mystère. Omniprésentes sur le marché, elles ne peuvent toujours pas être détectées par les laboratoires de lutte anti-dopage. Sont-elles efficaces? Sont-elles toxiques?

Entre Givors et le Mont Ventoux le 14 juillet 2013. REUTERS/Eric Gaillard

Entre Givors et le Mont Ventoux le 14 juillet 2013. REUTERS/Eric Gaillard

Aicar? Il s’agit officiellement (prendre son souffle) d’«aminoimidazolecarboxamideribonucleotide». Cette molécule est apparue dans les coulisses du monde de la performance musculaire il y a précisément cinq ans, en juillet 2008. L’affaire ne fut pas secrète. C’était  dans Cell, une publication scientifique de réputation internationale et  sous cette forme. Ce fut, d’emblée un petit coup  de tonnerre.

Un groupe de treize chercheurs dirigé par Ronald M. Evans (Salk Institute, Howard Hugues Medical Institute, La Jolla, Californie) annonçait avoir pu mettre en évidence les effets spectaculaires de substance capable d’améliorer de manière considérable les performances musculaires des mammifères.

L’affaire avait commencé quatre ans plus tôt, en 2004, lorsque le même Ronald M. Evans avait, par manipulation génétique, créé des modèles expérimentaux de souris capables de réussir le double des performances musculaires des souris normales. Dénommés «souris marathoniennes», ces rongeurs présentaient des modifications notables de la trame de leurs fibres musculaires. Les animaux ne grossissaient pas, et ce quand bien même on les soumettait à une alimentation hypercalorique. De la même manière, leurs différents paramètres biologiques sanguins, en sucres et en lipides, restaient dans les limites de la normale.

Souris marathoniennes

Ces résultats avaient pu être obtenus en modifiant d’emblée l’activité d’un gène dénommé PPARβ/δ qui joue un rôle-clef dans le métabolisme cellulaire. On était déjà sur une piste prometteuse. Restait à savoir si des résultats équivalents pouvaient être obtenus à partir de l’administration par voie orale de la molécule Aicar, mais cette fois chez des animaux dont le patrimoine génétique n’avait pas été modifié. En 2008, c’était chose faite. Après administration quotidienne d’Aicar durant un mois, les souris devenaient capables de se déplacer –dans une cage tournante ou sur tapis roulant– sur des distances de 44% supérieures à celles de leurs congénères non traitées.

A lire, notre dossier dopage et performance

 En 2008, certains s’enthousiasmèrent. Comme le pharmacologue David Mangelsdorf (université du Texas) qui estimait que l’on disposait là de la recette miracle qui permettrait de bénéficier des avantages de l’exercice physique sans avoir à le pratiquer. La question était ouvertement soulevée de la possible émergence, dans les pharmacies, d’un nouveau médicament, administrable par voie orale, qui permettrait de bénéficier de toutes les vertus métaboliques d’un exercice physique intensif sans avoir à en supporter les contraintes et les souffrances.

 «Nous sommes concrètement aux frontières du dopage génétique, nous expliquait en 2008 le Pr Michel Rieu, alors conseiller scientifique de l’Agence française de lutte contre le dopage. Ces résultats, à la fois très intéressants et problématiques, s’inscrivent dans le vaste champ des recherches visant à agir sur les récepteurs cellulaires et, par leur intermédiaire, sur les gènes impliqués dans la physiologie et le métabolisme des fibres musculaires. Nous savons qu’il est possible d’agir sur la cascade des événements moléculaires à l’origine de ces phénomènes. Il reste à savoir si les chercheurs américains ont trouvé la voie la plus efficace et, si oui, l’usage médical ou non qui pourra en être fait.»

Aicar, cinq ans plus tard, n’est pas un médicament. Pour autant, il est bien consommé par des sportifs qui savent ce que peut être la souffrance et qui voudraient la réduire tout en améliorant leurs performances. Mais Aicar n’est pas la seule molécule sur ce nouveau créneau: la modification moléculaire des capacités du muscle à améliorer ses capacités sans faire appel plus d’oxygène (et donc sans EPO et/ou transfusions).

Des performances améliorées de 68%

Il faut aussi compter avec celle qui a conservé sont non de code: GW1516. En 2008, si Aicar boostait les pelotons de souris jusqu’à 44% de plus que la moyenne, GW 1516 leur permettait, sur tapis ou en cage, d’aller jusqu’à des améliorations de 68%. Et l’association des deux substances potentialisait les effets.

GW1516 ou GW501516,  GW-501,516, GSK-516, Endurobol …  Son histoire officielle est nettement plus riche que celle d’Aicar. Développée par la multinationale pharmaceutique britannique GlaxoSmithKline (GSK), elle a nourri suffisamment d’espoirs pour être développée jusqu’aux essais cliniques (phase 1 et 2) qui précèdent la mise sur le marché. L’indication recherchée était alors la correction des anomalies sanguines graisseuses, la prévention des affections cardiovasculaires,  le traitement du diabète ou de l’obésité (les effets «stimulateurs» musculaires n’étaient pas alors, directement du moins, recherchés). Puis il fallut déchanter: la toxicité massive observée lors des expérimentations animales rendait contraire à l’éthique la poursuite des essais chez l’homme. Ces derniers furent abandonnés en 2007. 

Parallèlement diverses informations circulaient déjà depuis un certains temps sur l’utilisation de ces deux composés à titre de dopage dans différents milieux sportifs. Ni les chercheurs directement impliqués ni GSK ne cherchèrent à faire taire les rumeurs quant à leur efficacité. Les sous-entendus circulèrent de plus belle au moment des Jeux Olympiques de Pékin en 2008. Des tentatives furent entreprises pour mettre des tests de dépistage au point.

En 2009, l’Agence mondiale antidopage (AMA) inscrivit l’Aicar et le GW1516 au tableau des substances interdites. Elles le sont toujours, désormais rangées dans la catégorie «modulateurs hormonaux et métaboliques », substances considérées comme « modifiant le métabolisme cellulaire». L’AMA cite ainsi:

Les agonistes du récepteur activé par les proliférateurs des péroxysmes δ (PPARδ) (par ex., GW 1516) et les agonistes de l’axe PPARδ-protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) (par ex., Aicar).

On observera que, pour l’AMA ces deux molécules ne sont que «des exemples» de cette nouvelle catégorie.

Des méthodes de détection pas agréées

«Face à l’Aicar, nous sommes dans une situation difficile, explique le Dr Françoise Lasne, directrice du laboratoire des analyses de l’Agence française de lutte contre le dopage. Il faut savoir que cette molécule est naturellement produite par l’organisme et il s’agit donc de détecter la présence d’une  substance équivalente mais d’origine exogène. Le laboratoire spécialisé allemand de Cologne a proposé une méthode élaborée à partir de l’analyse des urines de 499 athlètes. Ce travail a été publié dans une revue spécialisée en 2010. Il est fondé sur des moyennes de concentrations dans les urines. Cette méthode n’a pas été agréée.»

La situation est d’autant plus complexe que cette molécule est aisément disponible pour qui le souhaite. Elle est fabriquée et commercialisée à des fins de recherche en biologie et elle est d’autre part proposée à la vente sur de nombreux sites internet où elle fait aussi l’objet d’échanges d’informations entre consommateurs. Ces derniers consomment ainsi volontairement une substance qui n’a officiellement jamais été testée chez l’homme chez qui elle est par ailleurs produite naturellement.

Pour le Dr Lasne, la solution est du même ordre que celle qui fut trouvée pour la recherche de testostérone, d’hormone de croissance ou encore de l’EPO dont elle est une spécialiste internationale: il faut parvenir à distinguer la production naturelle des apports artificiels. 

Des difficultés similaires prévalent pour le GW1516. «Si cette molécule n’a jamais été commercialisée en tant que médicament elle figure dans les catalogues des produits utilisés dans les laboratoires de recherche. On peut également l’obtenir, sans aucune garantie, via des sites internet, explique le Pr Bart Staels, un biologiste réputé (Institut Pasteur de Lille, Inserm) qui vient de publier une découverte de recherche fondamentale dans ce domaine. La situation est ici paradoxale et on ne peut plus inquiétante. Les consommateurs prennent un produit qui n’a jamais démontré chez l’homme les phénomènes observés chez l’animal et ce alors que sa très grande toxicité y a été démontrée. »

Pour Bart Staels, la présence de ces deux substances dans les milieux de la compétition sportives sont la conséquence directe des messages délivrés par certains scientifiques depuis moins d’une dizaine d’années concernant les «souris marathoniennes» ou, plus fort encore, la pilule qui permettrait de «faire du sport sans bouger». «Les allégations sont, comme dans le cas du resvératrol, pour l’essentiel sans fondement. Avec l’Aicar et le GW1516, l’innocuité ne peut être garantie et des doutes très sérieux existent quant à la toxicité.»

On peut même, selon le Pr Staels, aller jusqu’à mettre en doute la réalité de l’effet dopant, les résultats observés pouvant être aussi la résultante d’un effet placebo. Mieux vaudrait, dans ce cas, n’avoir recours qu’à celui-ci qui n’a jamais été —et ne sera jamais— interdit.

Jean-Yves Nau

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Journaliste
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